隆慶二年張居正的恩師、首輔徐階的下野，在張居正的官場生涯中，是具有標誌性的事件。從此，他真正進入了大明政權的核心舞台，開始了在上麵長袖善舞、呼風喚雨的表演。
這個時候的內閣，隻有李春芳、陳以勤、張居正三個人。張居正雖然位列最後，但是實際上扮演著最重要的角色。在徐階下野剛剛一個月的時候，他就發表了相當於施政綱領的《陳六事疏》，要求“省議論、振綱紀、重詔令、核名實、固邦本、飭武備”， 引起很大反響。這期間，他還為三十年前被遼王謔酒致死的祖父報仇——查處並廢黜了遼王。同時，張居正委派主張打擊豪強、清查田畝、抑製土地兼並的海瑞出任應天巡撫，也引發了軒然大波。
然而，隨著資曆非同尋常、相當強勢的人物趙貞吉被提拔到內閣，情況發生了變化。張居正經過反複權衡，使出了連環計——將高拱抬出來，並推到第一線，用以壓製趙貞吉，俟機接代李春芳首相的權位，為高張攜手執政鋪平了道路。隨後隆慶皇帝做出了一個大膽的決定：召高拱任內閣次輔兼吏部尚書。從此高張二人攜手，開啟了為時十多年的隆（慶）萬（曆）新政之局。
與此同時，內閣裏的激烈爭鬥，片刻也未止息。隆慶三年底，在趙貞吉進入內閣三個月之後，高拱複出。內閣變成了李春芳、高拱、陳以勤、趙貞吉、張居正、殷世儋六人內閣。六人內閣在短短的一年多時間內，上演了一幕幕被有些史學家稱為“混鬥”的活劇，趙貞吉、李春芳、陳以勤、殷世儋先後鞠躬下台。
然而，張居正並不安於和高拱的“雙人舞”，他和太監馮保聯合，趁隆慶皇帝駕崩的機會，一舉驅逐了高拱。這個時候，萬曆皇帝年幼，張居正以首輔兼唯一一個顧命大臣的身份執掌政柄。至此，張居正終於登上了權力的巔峰，開始了他長達十年的首輔生涯，並最終以顯赫的政績彪柄史冊，被稱為“救時宰相”。