就在東晉中央忙於對付孫恩之亂時，昌明黨三巨頭之間也發生了重大變故，與後來劉裕崛起有重大關係的桓玄從中脫穎而出。
一個聯盟的牢固程度和它所受外力的強弱成正比。當初桓玄、殷仲堪、楊佺期在尋陽締結同盟的時候，王恭初亡，道子黨與北府軍的聲勢咄咄逼人，他們才不得不精誠團結，但絕無一點肝膽相照。不想才一年時間，孫恩登陸，三吳大亂，司馬元顯自顧不暇，劉牢之忙著打劫，來自東邊的壓力驟然減輕了，這樣好的機會，如果不用來內鬥，豈不是太浪費了？
在這三個人中，荊州刺史殷仲堪因為能力差，個性又懦弱，傾向於維持現狀，而江州刺史桓玄和雍州刺史楊佺期都恨不得一口把對方吞了。司馬元顯也害怕此時西軍東下無力招架，便使出離間計：加授桓玄都督荊州四郡軍事（挑撥桓、殷關係），任命桓玄的兄長桓偉代替楊佺期的兄長楊廣做南蠻校尉（挑撥桓、楊關係）。楊廣本打算拒絕桓偉到任，還是殷仲堪做了老好人，撥出自己的轄區，任命楊廣為宜都（今重慶宜都）、建平（今重慶巫山）二郡太守，終於使大家暫時沒撕破臉皮。沒想到桓玄得寸進尺，出兵襲擊江夏郡（今湖北雲夢），生擒太守楊佺期的堂弟楊孜敬，任命楊孜敬為諮議參軍（實為人質）。這一係列事件使得殷仲堪與楊佺期逐漸靠攏，共抗桓玄。
這一年七月間，後秦帝姚興命齊公姚崇、鎮東將軍姚佛嵩進攻東晉重鎮洛陽。本來此時的東晉強於後秦，如果傾力一戰，後秦必然難以得手。但連昌明黨三巨頭都不能團結一致，更不用說整個東晉了，外戰哪有內鬥重要啊？因此當時管轄洛陽的雍州刺史楊佺期並不出兵救援，隻是以“寧贈友邦”的態度派人遊說拓跋珪來救援，答應隻要北魏救下洛陽就把洛陽讓給北魏。結果因魏軍行動遲緩，洛陽終於在十月，即孫恩起義爆發的同月被後秦攻克，守將河南太守辛恭靖被俘。
這時，楊佺期突然迸發出了“愛國激情”，宣稱要去救援洛陽。在襄陽整軍備戰，同時秘密與殷仲堪聯絡，準備協調行動，一舉蕩平桓玄。殷仲堪原已同意，可事到臨頭又生出別的想法：倘若桓玄不在了，誰來對付楊佺期？於是又千方百計加以阻止。楊佺期搞不清楚殷仲堪究竟唱的是哪一出，覺得單獨行動勝算又太小，隻好中止了計劃。
殷仲堪前怕狼後怕虎的行為連他的屬下都看不下去了。諮議參軍羅企生對弟弟羅遵生說：“殷公仁愛但無決斷，早晚會招來大禍，但我受他知遇大恩，隻能陪他一起死了。”這一年荊州發生嚴重水災，有愛民之心的殷刺史把倉庫中的存糧都拿出來救濟災民，使得荊州的實力一時變得非常窘迫。
眼見有機可乘，桓玄展現出來的“愛國心”也不亞於楊佺期。他也聲稱要出兵救援洛陽。當然，江州距離洛陽挺遠的，不得不非常合理地“路過”荊州。可能出於離間殷、楊同盟的考慮，桓玄讓人送了一封信給殷仲堪，“大義凜然”地說：“楊佺期太不是個東西了！白白身受國家厚恩，曆代皇陵的所在地洛陽遭到蠻族侵犯時，他竟然不思抵抗，將大好江山白白送人！對這樣的叛徒，我們應該共同出兵討伐！我現在率軍沿江而上，正駐軍江口（漢水與長江交彙處，即今湖北武漢市），如果同意我的計劃，請先殺掉楊廣，不然我先進入長江，自己把他鏟除。”殷仲堪就算再笨，也知道來給雞拜年的是黃鼠狼，當然不同意。