按照穆宗的布置，高拱是外廷的顧命大臣中排名最前的；在宮中，小皇帝自然還得依靠馮保。但是，馮保與高拱的關係非常惡劣。此前，司禮監幾次掌印太監職位空缺，高拱先後推薦了陳洪、孟衝，就是不願讓馮保做掌印太監。馮保此人知書達禮，又喜愛琴棋書畫，很有涵養，所以很受穆宗的喜愛。馮保利用皇權更迭之間的權力真空，輕鬆地通過一道遺詔，就驅走了孟衝，自己做了掌印太監。但是，就高拱來說，對馮保自然是必欲除之而後快。在高拱的授意下，工科都給事中程文、吏科都給事中雒遵、禮科都給事中陸樹德都開始彈劾馮保。由此，一場政治鬥爭勢必不免。鬥爭中，衝突雙方是馮保和高拱，而張居正表麵上是幫助高拱的。但是，實際上，張居正與馮保關係非常密切，早就預謀趕走高拱了。據高拱後來回憶說，張居正每次看護小皇帝讀書，總是和馮保到文華殿東小房裏密談，直到小皇帝講學完畢才結束。高拱與張居正本同屬穆宗裕邸舊臣，關係甚睦，“兩人歡相得，不啻兄弟”。但是，張居正顯然是一個典型的兩麵派，一方麵讚同高拱驅逐馮保的建議，一方麵與馮保密謀如何驅逐高拱。高拱則自視甚高，把事情的複雜性估計過低，加上性格粗直，容易被人揪住辮子。馮保想起穆宗剛死的時候，高拱在內閣對同僚們說的一句話--“十歲太子如何治天下？”馮保深知，這句話足以扳倒高拱。於是，馮保到皇太後和皇太貴妃那邊說：“高拱斥太子十歲孩子如何作人主。”皇太後和皇太貴妃聽後都大驚，萬曆小皇帝聽了麵色立即大變。六月十六日早朝，宮中傳出話來：“有旨，召內閣、五府、六部眾至。”高拱興高采烈，以為將頒布驅逐馮保的詔旨。張居正則麵色如水，心中有數。到會極門時，太監王榛已捧聖旨出，說：“張老先生接旨！”接下來宣讀：“今有大學士高拱專權擅政，把朝廷威福都強奪自專，通不許皇帝主專。不知他要何為？我母子三人驚懼不寧。高拱著回籍閑住，不許停留。”這一段話，可驚得高拱麵如死灰，汗下如雨，渾身癱軟，伏地不能起。第二天，高拱坐著一輛騾車離開京城，由於仆婢都逃逸了，身上沒多少錢，隻能到一些小店裏吃飯。一直到了良鄉，才得到張居正為他請來的驛傳勘合，可以坐著政府的驛傳還鄉。高拱一走，高儀也坐不住了，驚得嘔血三日而亡。至此，三位內閣顧命大臣中隻剩下張居正一人，擔當輔弼小皇帝的重任。從此以後，萬曆朝的前10年，小皇帝的生活基本上是受三個人的規範：一個是自己的母親慈聖李太後，一個是司禮監掌印太監馮保，一個是內閣大學士張居正。
資料來源《明神宗實錄》清晨、月港衙門。
“門下何人？”清晨月港衙門的一名護衛衝著大門外的幾名衙役吼道。
“在下乃是提督府侍衛沈天豪，奉提督大人的命捉拿叛黨，識相的趕快給我讓開，要不然別管我沈天豪不客氣了！”沈天豪一臉冷笑的說道。
護衛大量了沈天豪一番，見他身上的侍衛服飾確實乃提督府當下不敢大意，扭過臉朝身旁的一名護衛耳旁低聲道：“快去稟告大人！”
“是！”那名護衛應聲朝府衙跑了去。護衛這才扭過臉來，朝沈天豪打了一個哈哈道：“沈侍衛真會開玩笑，我們府衙乃我大明官服，豈是窩藏叛黨之地，我想提督大人這個玩笑也開得太大了吧？”
沈天豪哈哈哈一笑，接著臉色一沉道：“開玩笑，哼，老子沒這個心情，識相的趕快給我讓開，耽誤了老子抓捕逆黨，老子有你好看！”言罷不待那名護衛答話，扭過臉朝身後爆喝了一聲道：“大家給我衝進去，抓住逆當，提督大人重重有賞，賞銀五百兩！”