公元前251年，長壽的秦昭王去世，苦等王位的安國君繼位成了孝文王。昭王去世，呂不韋極為高興，因為他所追求的目標又前進了一步。另一個歡欣鼓舞的人是異人，他因父親孝文王繼位而成為太子，離登王位隻有一步之遙。
可惜這位待位多年的王儲，在宮中長期沉醉於聲色，身體虛空，無力應付繁雜的政務，坐上王位三天便猝然死去，成為中國曆史上執政時間最短的君主之一。
隨後異人繼位，是為莊襄王，呂不韋隨即進入秦國的政治舞台，開始展示他的個人才華。
士的崛起
戰國時期，養士之風盛行，著名的“戰國四公子”都養士千人。士與
主人之間建立起一種新型的隸屬關係，這是後世君臣關係的先河。
莊襄王即位後的第一道命令就是為呂不韋而發：“以呂不韋為丞相，封為文信侯，以蘭田十二個縣為食邑。”詔令一出，滿朝文武驚呆了，因為當朝百官無一人能如此集官、爵、食邑最高等級於一身。呂不韋本人心裏十分清楚，這不過是十幾年前在邯鄲投資所收回的利益而已。秦國大政實際是完全控製在丞相、文信侯呂不韋手上，國王隻是丞相意誌的傳聲筒。秦國由此開始了呂不韋擅權的時代。
呂不韋當政後的第一件事，就是大赦罪人，獎賞先王功臣以及對百姓施行一些小恩小惠。這使得呂不韋在秦國臣民中影響深遠。他收買人心，澤及“罪人”、“功臣”和“民”。
就在此時，又傳來一個喜訊，與莊襄王分別六年、留居邯鄲的嬌姬和稚子從趙國回到了鹹陽。這無疑也是呂不韋安排的結果。
回到秦國的邯鄲姬仍美豔、妖冶，魅力不減當年。莊襄王見美姬回到身邊，自然是憐愛有加，從此沉溺於錦被繡帳之中，無心過問政事。呂不韋獨斷秦國朝政更是暢行無阻。工於算計的商賈從政，處處都顯露出他善於把握時機、取得最大效益的才能。消滅東周就是他執政後立起的第一塊豐碑。
公元前249年，苟延殘喘的東周竟在鞏地聯合各諸侯國圖謀進攻秦國。本來消滅“周天子”在道義上會受到譴責，此時恰好時機到了，東周君竟圖謀攻秦，正給了呂不韋建立功業的機會。呂不韋輕而易舉就征服了東周，將其領土並入秦的版圖，徹底消滅了統一中國過程中最後的障礙。而呂不韋滅東周，卻遷東周君往陽人，不絕其祀，又為自己樹起了崇奉禮義、施行“興滅”“繼絕”的善舉，從而贏得士人的好感，也減少了一些薑、姬姓諸侯國的仇恨和反對情緒，為大批士人投奔秦國和順利完成統一創造了條件。
呂不韋掌權的頭一年，秦國在軍事上和政治上都顯得生氣勃勃，秦國的國界已逼近魏國的國都大梁，魏國陷於一片混亂之中。後魏國請回自“竊符救趙”後留居趙國的信陵君，信陵君憑著自己的聲望，組成五國聯合軍事行動，五國聯軍抗秦，把秦軍打得大敗，給了春風得意的呂不韋當頭一棒。這是呂不韋當政後軍事上的第一次也是唯一的一次失敗，從此他用兵更加謹慎。從失敗中，呂不韋知道，不除掉信陵君，秦國的軍事征服就會遇到更多的困難。呂不韋經過多日謀劃，精心安排，到處散布謠言，利用挑撥離間計使魏安釐王解除信陵君的軍權，致使信陵君含冤四年後身亡。
金盞和勺（曾侯乙墓）戰國