5月5日淩晨，日軍第十一軍第3師團，第17混成旅團，小柴支隊，戶田支隊在大批飛機支持下，按計劃分別由藕池口，石首，華容向第六戰區第十集團軍八十七軍之新編二十三師，第二十九集團軍七十三軍暫編第五師、第十五師陣地全線進攻。鄂西會戰的序幕就此拉開。第三師團主力及獨立混成第十七旅團向藕池口西南地區進擊，指向安鄉；戶田支隊向華容暫編第五師攻擊，小柴支隊向南縣方麵攻擊。
與此同時，日軍針穀支隊從白螺礬水路沿洞庭湖南下，切斷安鄉、南縣國軍退路。
日軍一開始便按照既定方針，擺出一副進攻常德的假象，企圖迷惑第六戰區動用江防軍主力馳援常德。
不過中國軍事委員會和第六戰區已經掌握日軍佯攻常德，實際上準備南北夾擊第六戰區第十集團軍和江防軍主力，進而攻占石牌要塞的作戰意圖，因此不為所動。
日軍雖擊潰中國守軍占領安鄉，南縣一線，但未能達到誘使中國軍隊馳援常德的目的。
由於中國軍隊沒有上當，因此日軍除留下少量部隊在安鄉，南縣一帶繼續掃蕩，並佯攻第二十九集團軍第44軍，牽製第二十九集團軍不能北援外，其主力第3師團和第17混成旅團於5月12日突然轉向西北進攻，企圖與正在枝江右岸集結的第13師團和野溝支隊對公安，鬆枝一線的第六戰區第十集團軍主力實施南北夾擊，伺機殲滅第十集團軍主力於公安、枝江一線。至此，日軍的真實作戰意圖暴露無遺。
日軍的進攻勢如破竹。中國第六戰區第十集團軍各部雖拚死抵抗，無奈力量懸殊，隻能節節後撤。日軍擊潰第十集團軍主力後，於5月23日集中第3師團，第13師團，以及新加入作戰的第39師團主力和野地支隊開始對中國軍隊石牌要塞外圍陣地發起進攻。
石牌保衛戰是鄂西會戰中最關鍵的作戰，中日雙方軍隊在此展開決戰。
中日雙方不僅傾其陸軍全力作戰，同時出動空軍配合陸軍作戰。
日軍空軍對國軍陣地不斷的進行狂轟濫炸，國軍的很多防禦工事遭到日軍空軍摧毀。
中美空軍也不甘示弱，自鄂西會戰開始之後，向日軍發動了一係列的空中打擊。
中國空軍和美國援華空軍在石牌要塞保衛戰最激烈的時刻，多次出動飛機對日軍地麵進攻部隊進行轟炸掃射，給日軍以重創。
中美空軍除了直接打擊日軍地麵部隊之外，還根據國共雙方情報人員提供的日軍後勤運輸情報，準確的對日軍的後勤補給船隊和車隊進行轟炸，給日軍的後勤補給造成很大困難。由於中美空軍的打擊，日軍前線部隊曾一度出現補給困難，造成一些日軍士兵由於沒有食物，隻能靠采食田間未成熟的稻穗充饑。這是中日開戰以來從沒有發生過的事情，由此可見，中美空軍在鄂西會戰中作出了重要貢獻。
戰至5月28日，日軍第3師團，第39師團和野地支隊已經突破石牌要塞外圍陣地，開始向石牌要塞核心陣地發起進攻。與此同時，日軍左翼的第13師團，也突進到石牌側翼木橋溪一線，直接威脅石牌要塞的右翼。此時，日軍進攻石牌要塞的部隊達六萬之眾。石牌要塞各前沿陣地的戰況空前激烈。