明崇禎十七年(1644年)清兵人關扼殺李自成起義軍建立，的大順政權，建立清帝國，是為清順治元年。之後，明朝江南諸玉曾先後建立起4個政權，以圖恢複明室，又相繼被清軍所滅。
1646年，一批明朝遣臣擁立桂玉朱由椰即位於廣東肇慶，次年改元永曆。永曆政權建立後，調動南方各省明軍抗擊清兵南下。但在清軍強大攻勢下，永曆政權顛沛流離，亡命於粵、桂、湘、黔四省。
農民起義軍首領張獻忠戰死後，餘部由孫可望、李定國等部將統領，並確立聯明抗清方針。1652年2月，孫可望遣兵迎永。曆帝人居貴州安隆，政安隆千戶所為千總，並改地名為安龍。從此，南明反清規模最大、持續時間最長的永曆政權在安龍堅持，了4年之久。直至南明永曆十年(1656年)正月，李定國率軍由廣西赴安龍，奉永曆帝君臣奔雲南。這期間，史稱的十八先生之獄事件就發生在安龍，如今的未八先生墓依然保存完好。
這一時期，興義地域隸屬於永曆政權，為南明抗清的轄區之一。
永曆王朝由於內亂，在安龍的抗清鬥爭僅維持了4年時間。清順治十五年(1658年)十一月，征南將軍卓布泰擊斬明將李成2214興義史話爵於涼水井，克取安龍府城。捷報傳至京城，順治帝朱筆一揮，改安龍府城為安籠所，置個籠子將永曆帝這條龍鎖住。同月，卓布泰在黃草壩擊敗南明將領李定國部將張先璧，普安土州同龍天桔率黃坪營長黃金鼎等降清。
清順治十八年(1661年)七月，清朝第二任雲貴總督趙廷臣率軍平定普安州馬乃土司，置普安縣，隸屬安順府，治所新城(今興仁縣)，興義部分地界在其境內。
清康熙五年(1666年)十月，裁安南所並人安籠所，更名南籠所。清康熙六年(1667年)，升南籠所為南籠廳。清康熙二十六年(1687年)，裁普安衛，並人普安州，在曆史上存在了305年的普安衛從此消失。清雍正五年(1727年)七月，升南籠廳為南籠府，普安州、普安縣、安南縣及新設的永豐州屬其轄地。這時，增設普安州判於黃草壩。
清代前期，貴州的行政建置有較大的變化。首先在四鄰疆目界上做了較大的調整。清康熙四年(1665年)，清王朝平水西、烏撤，以水西地置黔西府，比喇地置平遠府，大方地置大定府。第二年政烏撒府為威寧府，又將曾一度劃歸湖廣的黎平府再劃歸貴州。清雍正五年(1727年)，將四川所屬遵義府及其所屬各縣改隸貴州，同時，將畢節以北的永寧全境劃歸四川，將廣西紅水河、南盤江以北之地置永豐州(今貞豐縣)，將廣西的荔波、湖廣的平澳、夭柱一並劃歸貴州管轄。至此，貴州的疆域基本形成。從清康熙十年(1671年)起，清朝廷先後將明代在貴州所設的衛大部分改為縣，少部分並人相鄰的縣、州，將改土歸，流後原土司領地設府增縣。清康熙、雍正年間，廣西捆城府西隆州古障地方土目王尚義與貴州普安州捧乍地方士目阿九，曆年互爭歪染(現屬巴結鎮地界)、烏舍(現屬泥由鎮地界)等寨，兩地少數民族群眾相互仇殺，凶案頻發。清雍正五年(1727年)，雲南、貴州、廣西三省總督鄂爾泰向朝延工奏，苗民劫奪不己，地方官姑息因循，目釀成此習，其故多由外結。臣經將分別流、土考戚，使各有專責，不致案件遲延不結之處，具題在案。至於黔、粵之交，原有大江為界，隻因犬牙相錯，以致彼此相爭。今若劃江而理江以南屬之粵，江以北屬之黔，則界限井然，防守稽查皆易為力，庶兩省之紛爭永絕矣。同年八月二十二日(1727年10月4日)，清朝廷照準鄂爾泰奏折，下旨，吏部議複雲貴總督鄂爾泰疏言廣西、貴州交界地方犬牙交錯議以紅水江為界江以南屬之廣西，江以北屬之貴州。凡廣西西隆州所屬羅煩、冊亨等四甲，及淚城州所屬上江、長壩、桑郎、羅船等十六甲俱在江北，應請割隸貴州再，安順一府原轄三州、五縣，南籠一廳地方廣闊，再轄新設州地數百裏勢難兼顧。請將南籠廳改為府治，添設知府一員、經曆一員，仍留南籠通判為之佐理將安頂府所屬之普安一州，安南、普安二縣，並新設一州，俱歸南籠府管轄。