正文 第十章 若幹重要新藥的研製與開發(三)(1 / 3)

神經、精神係統藥物的研究

神經、精神係統疾患種類較多。從最近幾年世界上新藥1開發的品種來看,精神、神經係統方麵的藥物數量位居於第3-4位,從一個側麵反映出這方麵的需要量相當大,是新藥研究最為活躍的領域之一。據預測,在今後若幹年內,精神治療藥物的需要量將繼續增加,歐美精神病藥物的市場前景為1叩0年53億多美元;1995年82億多美元;2000年可迖10億。

據1982年我國在城鄉15-59歲居民中精神病的平均患病率為11%,其中精神分裂症患病率最高為6.06%;其次是精神發育遲滯為2.04%(中、重度);由腦血管疾病伴發的精神障礙為0.68%。在農村,精神病平均患病率為9.88%,以精神發育遲滯最高,為3.73%;其次為精神分裂症,為3.42%;疾病伴發的精神障礙居第三位。7歲兒童中,中、重度精神發育遲滯的患病率為精神病病因複雜,至今仍缺少滿意的治療藥物。但自從氯丙嗪問世以來三十年間,抗精神病藥取的了很大發展,新的藥物層出不窮使精神疾患的治療進入到化學治療的新階段,並推動了神經生理、生化、藥理等學科的發展。近十年來,關於神經肽、離子通道、神經遞質、受體等的研究,都取得了迅猛的進展。對中樞神經了解的深入,為藥物的尋找提供了新的思路,篩選模型也從整體動物進展到利用受體結合試驗等從細胞水平和分子水平上來篩選藥物。國外對神經係統藥物主要在中樞鎮靜、安定、抗抑鬱-1抗癲癇、抗巴金森氏症、鎮痛等方麵研究較多。除篩選新藥以外,對基礎理論和內源性活性物質的研究也十分重視,以此為基礎合成了一係列的類似物,如對受體及其亞型和對神經肽的研究,為合成高活性、高度選擇性的藥物提供了重要的線索。近些年來,歐、美洲國家及日本等國,對改善學習、記憶、認識和腦保護,以及改善大腦退行性變等方麵的老年精神藥的研究較為重視。

我國精神係統疾病患者的發病率有上升趨勢,現有藥物的品種,不能滿足精神病多種多樣症狀的治療需要,並且現有藥物均有不同的不良反應,因此尋找新的治療精神病的藥物有十分重要的意義。

我國過去對神經、精神係統藥物的尋找,主要從中草藥研究入手較多。已經研製並開發了一些藥物,如鎮痛藥延胡索乙素;肌鬆劑左旎箭毒堿;安定藥左旋千金藤啶堿;抗膽堿藥山茛菪堿和樟柳堿;抗癲癇藥抗癇靈;中樞興奮藥一葉萩堿;具有催眠和中樞鎮靜作用的靈芝、天麻、五味子等。這些藥物雖有其一定的特點,但與新一代合成藥相比,其中有些還存在著活性不強、選擇性不高等弱點。

未來抗神經、精神病藥物研究的趨勢有以下幾方麵:

①從臨床要求和藥物研究的現狀出發,我國神經精神病藥物研究的重點應放在鎮痛、抗癲癇及各型精神病、巴金森氏症和腦血管病的治療藥方麵。

②以各種受體的內源性配基為線索合成高選擇性的受體活動劑和拮抗劑。例如,安定的母核是與三種受體結合的模板;興奮性氨基酸的原型配基拮抗劑有很好的抗驚和腦缺血保護作用,可合成類似物以尋找鎮靜、抗焦慮、抗癲癇和大腦保護等的新藥。

③鈣與神經源的興奮、傳導有密切的關係,與腦缺血、腦血管病、癲癇等有關。在鈣拮抗劑的研究方麵我國已取得一些成果。今後應努力深入進行探索研究。

④對於合成神經肽的某些片斷以及取代、更換某些氨基酸的簡化物、衍生物應重視開發。

⑤加強從中草藥中尋找新的有活性成分的化合物的研究,並對已知藥物進行結構改造合成衍生物等。

⑥努力建立多種神經、精神藥理研究方麵的新模型和新方法來篩選發現新的藥物。如行為藥理模型、大腦保護作用模型、受體藥理學方法和神經生化、電生理研究等。

總之,治療神經、精神係統疾病藥物的尋找目標,應該是選擇療效高、椎體反應較少、不致產生遲發性運動障礙、不影響智力、毒副作用較輕的藥物。

抗抑鬱藥物的研究

抑鬱症為情感性疾病,近30年來發病率逐漸上升。據世界衛生組織估計,抑鬱症患者約占世界人口的3%-5%。在一些發展中國家,社會因素較複雜,患者多達10%。我國患抑鬱症人數尚無統計資料。有些抑鬱症並不典型,抑鬱情緒不明顯,常易被漏診或誤診為“神經衰弱”。

抗抑鬱藥物是藥物研究中較活躍的一個領域。自50年代第一個抗抑鬱藥丙咪嗪發現以來,此類藥物已在臨床上應用的有18種。正在研究的新化合物多達百餘種。

治療抑鬱症的藥物主要有兩大類:①三環類,如丙咪嗪、河米替林等②單胺氧化抑製劑,如苯乙肼、苯環丙胺等。兩大類藥物作用康理不同。三環類化合物抑製神經末梢攝取某些生物胺,以增加外周器官或腦內突觸間隙生物胺的濃度。而單胺氧化酶能阻止突觸前神經末梢內生物胺的降解,使神經末梢中有大量生物胺積累。這些是抗抑鬱藥的作用原理。三環類藥物起效較慢,常需服藥1-2周後方顯現抗抑鬱效果,並有抗膽堿能的副作用,有時也能導致體位性低血壓、心律失常或停搏。單胺氧化酶抑製劑心血管的副作用較:為嚴重。因此,近年來人們主要致力於研究新的類型藥物,特別是治療作用機製不同的抗憂鬱藥。

我國生產的抗抑鬱藥品種僅有阿米替林和多慮:平等,對治療不同症狀的病人可供選擇的餘地不多。

目前值得重視並可供我國發展抗抑鬱藥參考的研究動向有:

1篩選模型:傳統的篩選模型不能適應尋找新的類型抗抑鬱藥的需要,研究建立新的模型,特別是建立作用機製和症狀更接近臨床實際的模型是至關重要的。

2.作用機製的研究:廣泛利用放射性配基標記受體、放射免疫、離體純化受體標記等,研究長期服用抗抑鬱藥對各種受體敏感性影響和中樞中各種受體密度的變化等。

3.開發新藥仍是一個甚為活躍的領域,除根據已知藥物的作用機製分子改造和設計一些新的類型合成化合物進行篩選外,從天然藥物中尋找有效成分也是一個重要方麵。

肥胖症、糖尿病藥物的研究

糖尿病是由於胰島素不足或胰島素的細胞代謝作用的缺陷所引起的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的綜合征,以高血糖為其主要表現。

在世界範圍內,糖尿病的發病率有日趨增高的趨勢。根據1980年的抽樣調查,我國糖尿病的發病率為0.6%。隨著人口的老齡化和生活水平的不斷提高,糖尿病的發病率將進一步升高。

I型和II型糖尿病的病因不同,其治療手段也各異。I型糖尿病因胰島細胞受損不能分泌足夠量的胰島素,故治療此類糖尿病以補充胰島素為主。既往習用的豬胰島素,長期使用易產生抗體影響療效。現已可用基因重組技術利用大腸杆菌生產人的胰島素,其氨基酸組分及排列與人胰島素完全相同。基因重組人胰島素作為第一個生物技術產品已被批準上市。人胰島素療效雖較好,但仍需每天注射,長期使用十分不便。另外,注射給藥,血藥濃度波動甚大,難免帶來一些嚴重副反應。目前除研究用外科手術進行胰島移植外,正在研究改進給藥係統,如用連續或程序化的給藥進行皮下或靜脈注射,以及利用半透膜製成的精密給藥係統等。

II型糖尿病約占病人總數的80%,大都為成年人,肥胖是一個重要誘因。II型糖尿病治療藥物以降糖藥為主。口服降糖藥自50年代問世以來,雖開發了多種品種,但從化學結構類型來分。前者如優降糖和達美康,後者有降糖靈。雙胍類降糖藥因副作用較大,在美、英等國已禁用。