如果說牛頓和弗蘭姆特斯持續十年的爭論還隻是個人的成見之爭，那麼，牛頓和萊布尼茨之爭則發展為國際之爭，持續時間將近兩個世紀。這場為爭奪微積分的優先發明權之爭是科學史上最厲害，也是最著名的爭論，給數學的發展造成了很大的影響。
萊布尼茨是和牛頓同時代的人，可能在當時是僅次於牛頓的最優秀的人物。他是德國人，第一流的數學家和著名哲學家，他才華橫溢，思如泉湧，他除了研究數學和哲學外，還廣泛地涉及法學、力學、光學、語言學、邏輯學等41個範疇，被譽為“17世紀的亞裏士多德”。
1673年他被選為英國皇家學會會員，1700年當選為法國科學院院士，同年他創建了柏林科學院，並擔任第一任院長。
萊布尼茨對數學有著極其深厚的研究，不但獨立地創立了微積分，對數學的其他分支也作出過重大的貢獻，對於笛卡兒的解析幾何提出了很多改進意見，對行列式和包絡理論做了很多基礎工作。牛頓的數學研究大約始於1664年，那已經是他進入劍橋大學三年以後的事了。
主講數學的巴羅教授可以稱得上是為牛頓打開數學興趣之門的人。巴羅教授在當年被任命為第一任盧卡斯數學教授，牛頓正是通過他主講的數學課，產生了對數學的濃厚興趣。
為了深入了解天體的位置和觀察知識，牛頓有選擇地購買了《三角學》，為了了解其中對他來說還嫌晦澀的證明，他又係統地學習了歐幾裏得的《幾何原本》和巴羅教授所著的《歐幾裏得原本簡證》，其時受益匪淺。
在此之後，在巴羅教授的鼓勵和推動下，牛頓開始學習笛卡兒的《幾何》，這本書用了他相當長的時間去領會。
就這樣，在短短的幾年中，牛頓閱讀了大量的數學、哲學名著，大大地開闊了自己的視野，增長了知識。他對當時數學的兩大分支，幾何和代數領域的最新理論成就進行了充分的綜合與發展，進而得出了自己的發現。
他從笛卡兒那裏得到了代數符號、各種概念和計算方法，從歐幾裏得和巴羅教授的著作中拿來了傳統的幾何證明方法，與在中學和劍橋大學所學的邏輯學相綜合，作出了許多偉大發現。
1664～1665年間，牛頓根據瓦裏斯的極限概念和級數，發現了無窮級數。當年冬天，他又發現了在任一既定點上求曲線曲度的方法，以及化任意次方二項式為近似級數的方法。
到1665年年末，牛頓已經發明了流數和微積分，並給出了流數的表示符號。一份寫於1665年5月的手稿表明，牛頓在23歲時已經充分發展了微積分的主要原理，能夠用它找出任何連續曲線在任何給定點的切線和曲率。他稱他的方法為“流數法”，意即“流動”或變量及其“流率”或“增長率”。
微積分的發明結束之後，在1667～1668年間，牛頓在數學領域上主要研究的是三次曲線的性質和分類，並提出了一些有關的理論問題。
1669年，牛頓寫出了《論用無限項方程所做的分析》的長篇手稿，係統地總結他過去的流數和二項式定理的研究成果，當年6月，他將手稿交給巴羅教授，巴羅在以後給他的朋友——皇家學會圖書館館員科林斯的信中提到了牛頓的發現，稱讚他“對於流數的發現有傑出的才能”。
過了一個月，牛頓便將這篇論文郵寄給了科林斯，在抄錄了一份副本後，科林斯將論文退還給了巴羅教授，向他在歐洲各國的朋友通知了牛頓的發現。
1664～1666年是牛頓在數學研究上的創作高峰期，但他並沒有像17世紀其他有所成就的科學家通常所做的那樣，把自己的研究成果通過正當渠道發表，而是將學習中的心得體會和研究成果直接寫在紙上、筆記上或賬本上。
這跟牛頓個人的性格有很大的關係，他十分內向、多慮，處處謹慎，從不肯多行一步路，多說一句話，這直接或間接地來源於他發表第一篇論文時所帶來的麻煩。就這樣，他隻是在自己覺得必要的時候，才向朋友、同行透露一點自己的研究情況。
大量事實也表明，在牛頓沒有正式出版自己的論著以前，他曾默許歐洲的一些科學家在極有限的範圍內抄錄、傳播、討論他的數學發現。這其中包括很多人，有皇家學會主席布朗克爾，秘書奧爾登伯格，英國的格裏高利，法國的布爾台、弗爾農和赫留斯，其中還包括當時德國著名的科學家、牛頓後來的死敵萊布尼茨。
1672年，萊布尼茨與惠更斯有了接觸，從而第一次對研究數學產生了興趣。在那以後，他主要研究用無窮級數求圓和其他曲線的麵積，並在1674年中考察了構成曲線的多邊形基元之和的一般方法，發明了微積分學。