乾隆二十八年（1763年）。
這一年，從三四月起，直到十月止，北京內外，兒童死於痘禍的數以萬計。雪芹的友人家，遭此痘災的，單是敦家一門就是五口：“阿卓先，妹次之，侄女繼之。司痘者何物？三試其毒手耶！然後又死阿芸。”“一門內如汝姑、汝叔、汝妹、汝兄，相繼而殤，吾心且痛且惡，竟無計以避，汝亦終遭此荼毒耶！”敦誠因此是“即以目睫未幹之淚，續之以哭……私謂自茲以往，可淨睫痕，不意索小淚者相繼於後……淚有幾何？寧涔涔無已耶！”張宜泉家兄弟兩支中小孩也是四口剩一。
厄運不可避免地降臨到了曹雪芹的身上。他最怕的事終於臨頭了：他的愛子染上了痘疹。眼看病兒日近垂危，卻無錢醫治，到了秋天，孩子竟然就這樣病死了。兒子死了，唯一的寄托破滅了，曹雪芹悲痛萬分。他每天要到小墳上去瞻顧徘徊，傷心流淚，思念兒子，酒也喝得更凶了。旁人再三勸導，終不奏效，再加上來自各方麵的煎熬，曹雪芹終於病倒了。
乾隆二十八年除夕（實已入公曆1764年，當2月1日），別人家正是香煙爆竹，笑語歡騰的時刻，雪芹卻在極其淒涼悲慘的情境下離開了人世！人到中年，卻不幸早逝，對於中國文學實在是一個無法彌補的損失。脂硯齋說其“淚盡而逝”，曹雪芹哭的不隻是愛子一個人，而是充斥著“新仇舊恨”的一生。
曹雪芹一死，身後隻遺下一位後續的夫人，幾束殘稿，以及殘破的筆墨紙硯，可謂是蕭條至極。他一生朋友不多，兩三個好友籌錢為其殯葬。曹雪芹的墓地選在西山某個荒涼的角落，千古奇才就這樣悄無聲息地離開了人世。好友敦誠為其寫了兩首挽詩，其中一首這樣寫道：
四十蕭然太瘦生，曉風昨日拂銘旌。
腸回故壟孤兒泣，淚進荒天寡婦聲。
牛鬼遺文悲李賀，鹿車荷鍤葬劉伶。
故人欲有生芻吊，何處招魂賦楚蘅？
曹雪芹把他的一生都付於創作《紅樓夢》上，他雖然過早地死去，卻為我們留下了這部千古不朽的偉大之作。然而，遺憾的是，從八十回以後，曹雪芹的原作亡佚了。據脂硯齋的說法是原稿被別人借閱，因此而遺失。但更為重要的原因是，《紅樓夢》對封建社會罪惡的揭露使得上層統治集團對這本書厭惡之極，他們百般阻撓《紅樓夢》的刊刻和發行，痛斥其為邪說爛書。這種莫須有的汙蔑絲毫沒有阻止人們對《紅樓夢》的喜愛，從《紅樓夢》問世以後，評、題、圖、詠，可謂是汗牛充棟。讀者對它的喜愛，文人對它的讚賞，從未斷絕。曹雪芹一生受盡坎坷，卻在死後揚名於世，也可以說是對他的一種小小的慰藉吧。
曹雪芹的意義與價值，並不是清朝帝製被推翻以後，由近代“新人物們的吹捧而抬高的”。億萬讀者所能看到的，是一部真偽雜糅的拚配補續之本。在此以前，《石頭記》隻有抄本，價錢很貴，而且犯忌諱，不敢公然流傳，有辦法得到的，也隻能避人偷看。有一位宗室，與乾隆是堂兄弟，名叫弘日午，是位著名的畫家，也能詩文，他就明白表示：“聞《紅樓夢》之名久矣，終不欲觀——恐其中有礙語（政治妨礙的話）。”也可見當時人對此名著的認識是很複雜的，是有原因的。奇怪的是，到乾隆五十六年（1791年），忽然出現了一部木活字排印的“全本”，長達一百二十回，號稱是曹雪芹原著散失之後，幸而複得其後半四十回殘稿的“厘訂”（整理修改）的“全本”。這個本子不但公開傳布，而且卷頭公然聲稱是“名公钜卿”的“鑒賞”之書！此本一出，立時風靡天下。凡讀書的知識分子以至學者名流，幾乎人人案頭有此一書。這個一百八十度的大轉變，極為驚人。這究竟是什麼力量能造出這樣一個“斡轉乾坤”的局麵呢？原來這背後有一段重大的秘密經過。