1772年，為了進一步研究傳統四元素——土、水、空氣、火——的本質，拉瓦錫開始進行有關燃燒的實驗，研究空氣在燃燒中的作用。這年他讀到了達爾塞的一篇研究報告，其中談到“在高溫下燒得熾熱的金剛石會消失得無影無蹤”，這一實驗結果激發了他的興趣。他想知道在沒有空氣的條件下，加熱金剛石會怎樣。於是他把金剛石用調成糊狀的石墨厚厚地包上一層，再把這些烏黑的圓球放在烈火中燒得通紅，幾小時後，剝去石墨外衣，拉瓦錫吃驚地發現裏麵的金剛石竟然完好無損！金剛石的失蹤看來與空氣有關。莫非它與空氣發生了作用？這種想法促使他做了一係列的試驗。這其中包括1774年化學史上有名的“錫鉛煆燒實驗”，這些實驗使他發現金屬在燃燒過程中丟失空氣的重量與其獲得的重量相等。
在普利斯特列的啟發和幫助下，1775年4月拉瓦錫找到了金屬煆燒時所吸收的“純粹空氣”，兩年後他把它正式命名為“氧”。在向法國科學院提交的《燃燒概論》一文中，他詳盡地列舉了能推翻流行已久的“燃素說”的各種試驗證據，指出：空氣由兩部分組成，一部分可以維持燃燒；另一部分不能維持燃燒，在不能維持燃燒的空氣中，活的生命體會死亡。燃燒隻是物質與空氣中的氧進行化學反應的現象，根本不存在“燃素”，“燃素”隻是因為人們對燃燒現象不了解而臆造出來的。氧化學說的確立推翻了長達百年之久占統治地位的“燃素說”，完全割斷了化學和煉金術的聯係，使得一百年來在“燃素說”錯誤基礎上被顛倒了的全部化學，又重新恢複了科學的本來麵目，使化學這門科學向前推進了一大步。
氧化概念的建立，為拉瓦錫打開了廣闊的關於化學過程的思維空間。當他發現另一位英國化學家亨利·卡文迪什燃燒氣體時在玻璃容器內部出現了水珠後，拉瓦錫確信水是一種化學化合物，氣體是它的一部分。於是他開始致力於水的研究。他用收集到的氧與“可燃空氣”混合點燃後，的的確確生成了純淨的水。為了慎重起見，次年他又把“可燃空氣”通過分別裝有氧化銅和紅鉛的熾熱管子，結果從出口氣體中得到了冷凝水。他仍不放心，他想：如果能從水中除掉氧，那麼剩下來的就應該是“可燃空氣”了。經過反複實驗，他終於成功了，他把水氣一點一點地通過燒紅的鐵管，果然分解出了“可燃空氣”，而在鐵管內壁析出了亮晶晶的黑色磁性氧化鐵。
1787年，拉瓦錫將這種新的氣體命名為“氫”（意為“水的製造者”）。他用了十年的時間給化學領域帶來了一場革命，證明了元素能夠以氣態、液態和固態的狀態存在。他證明了氣體和水不是像人們幾千年來一直認為的那樣隻是元素，而是由同樣的氣體以不同重量結合在一起的化合物。
拉瓦錫的學說以明確和合乎邏輯的形式得以迅速推廣，他在1789年出版的《化學概要》中介紹了這些形式。這本經典著作對他及其追隨者的工作作了簡明扼要的講解，並介紹了研究化學的新方法。他在《化學概要》中明確地闡述了他的化學反應中的質量守恒定律。他說，沒有東西可以創造出來或者毀滅；隻有更換和變化，並且反應前後的物質數量相等。
就在拉瓦錫在科學研究上取得一個又一個的重要進展時，1789年法國爆發了資產階級的大革命。拉瓦錫雖然主張君主立憲製，但是他還是積極地參與了統一度量衡的改革工作。統一度量衡是法國大革命的重要成果。隨著革命的主導權由大資產階級轉移到小資產階級的代表人物的手中，階級的對抗更為激烈，包括拉瓦錫在內的60人組成的征稅承包商集團成為了革命的對象。所謂征稅承包商指由一批商人組成的集團，把法國國王的部分征稅承包下來，由商人雇用人員到各地強行征收鹽、酒、煙草及其他商品的關稅。包稅商除了上繳給國王一定稅款外，還要從中獲得一定的利潤。這種征稅承包業顯然加重了對平民百姓的盤剝，很自然地成為革命中的眾矢之的。拉瓦錫的家庭經濟狀況足以維持其從事科研的生活，但是拉瓦錫妄圖發財，幾乎在他投身科學研究的同時，於1768年加入了包稅商集團。從此賺錢的買賣花費了他不少精力。他萬萬沒有想到，這一問題為他招來了滅頂之災。1793年，革命政權逮捕了拉瓦錫，第二年，以超過法定數4％的收入謀取6％～lO％的利潤的罪行處死了他。一位傑出的科學家正當他事業興旺時，落得這樣一個可悲的結局，當時和後來的許多人對此都深感惋惜。著名數學家拉格朗日感慨地說：“砍掉他的腦袋隻需要一刹那，可是，也許要等一個世紀後，才能再出現像他這樣的一個腦袋。”
有人評論說：拉瓦錫既沒有發現新物質，也沒有提出新的實驗項目，甚至沒有創新或改進實驗手段或方法，然而他卻在重複前人的實驗中，通過嚴格的合乎邏輯的步驟，闡明了所得結果的正確解釋，作出了化學發展上的不朽功績。後來人們把他稱為近代化學之父，有時也稱為“學中的牛頓”。