美國的大意，使珍珠港受到毀性滅的打擊，氣急敗壞的美國政府立即對日宣戰。聽到天皇和東條煽動性極強的演說，正在南行迎接南雲艦隊的山本五十六這樣寫道：
今我已下定決心，一旦奉大詔而堂堂出擊，則置生死於度外，闖過難關。然而此戰為未曾有之大戰，種種曲折也必有之。倘存借名譽而保自身之私心，則絕不能完成此大任。因之以詩曰：浩蕩皇恩記心間，棄譽舍命何所惜。
這些思想充分暴露了山本五十六作為一個十足戰爭販子的罪惡靈魂。
山本終於有機會驗證自己“航空優先”的觀點了。不僅在襲擊太平洋艦隊和菲律賓美軍基地中，日本飛機顯示了巨大威力，在兩天後馬來亞海戰中，山本也再一次證明了巨艦大炮時代的結束。
1941年12月10日，英國“威爾士親王號”和“反擊號”軍艦在日本飛機的猛烈轟炸中沉沒，包括英國遠東艦隊司令菲利普上將在內的800多名英國官兵遇難。
兩天以後，裕仁天皇賜語山本五十六：“聯合艦隊航空部隊殲滅敵方英國遠東艦隊主力於南中國海，宣揚威武於中外，朕特嘉獎。”
同一天，一支由三艘輕巡洋艦、六艘驅逐艦和四艘其他運輸船隻組成的日本艦隊在襲擊威克島的戰鬥中失敗。
12月16日，山本派遣第二航空母艦戰隊和第八巡洋戰隊助戰；數十架日機對威克島進行了輪番轟炸，島上美機全部炸毀，日軍成功地占領威克島。
為了扼製德日擴張勢頭，1942年年初，盟軍在東南亞建立統一作戰司令部，海軍司令由荷蘭少將杜爾曼擔任。這支由四國海軍組成的作戰部隊，由於空中打擊力量很差，而且各自獨立作戰，投入戰鬥不到三個月，就被擁有數百架飛機的南雲艦隊擊潰。
1942年3月9日，日本海軍控製了爪哇並結束了荷蘭對東印度群島三個世紀的統治。在短短三個月的時間裏，日本海軍席卷了整個西太平洋地區，在亞太地區的擴張達到了頂峰。
在國內外法西斯分子的一片頌揚聲中，山本五十六從“長門號”旗艦遷至超級戰列艦“大和號”上。這艘曾遭山本極力反對建造的豪華戰艦，成了新的海軍指揮中心。
這時的山本，可謂躊躇滿誌。南雲艦隊的連連捷報，使得這位工於心計、心狠手毒的戰爭賭徒飄飄然。
戰爭形勢的發展使他突發奇想，認為要想更好地護衛本土免遭空襲，應當再次出擊，徹底消滅美國太平洋艦隊。他把注意力放到太平洋中的一個小島——中途島上。
日本海軍創造了這麼多奇跡，難道不能占領中途島，以此為基地，進而消滅美國的航空母艦？山本又一次把大膽的設想告訴了軍令部。
這一次與夏威夷的作戰計劃有所不同了，山本的設想雖然開始遭到軍令部的堅決反對，但海軍的巨大戰果使得海軍中大多數人對山本推崇備至，他的作戰方案僅在上交的第八天，即4月10日便得到了軍令部的批準。
又過了八天，一直沉浸在勝利狂熱氣氛中的日本遭到了美國的空襲，這一事件更加堅定了山本進攻中途島的決心。
山本五十六並不知道，命運之神已經不再青睞於他了。嗜賭成性、一賭到底的品格，既造就了他偷襲珍珠港的成功，也為他在正義麵前遭到可恥失敗埋下了伏筆。
美國海軍從一艘被擊沉的日潛艇中打撈到日本海軍聯絡密碼本，美情報破譯中心很快就獲知了日本南下占領莫爾茲比港，切斷美澳供應線的作戰企圖。
剛剛上任不久的美太平洋艦隊司令尼米茲海軍上將得到消息後，立即調兵遣將。5月5日，由航空母艦“萊克星頓號”、“約克城號”及英國“芝加哥號”、“澳大利亞號”、“霍巴特號”等重巡洋艦組成的美第十七特混艦隊，在弗萊徹少將的指揮下，迅速進入戰爭狀態。
這時，擔負占領莫爾茲比港任務的日本第四艦隊按計劃進入珊瑚海，他們沒有想到，美國特混艦隊此時正在向西北方向疾駛。
5月7日，日本和美國為首的盟軍之間展開了史無前例的航空母艦大戰。經過了大約三天的鏖戰，日本損失了兩艘輕型航空母艦、一艘驅逐艦和三艘登陸駁船，一艘重型航空母艦受到重創；美方則損失了一艘重型航空母艦、一艘驅逐艦和一艘油船，另有一艘重型航空母艦受到重創。
盡管美國損失較重，但是卻破壞了日軍的戰略，打破了日本海軍強大無比的神話。
珊瑚海之戰受挫，並沒有使日本海軍有所清醒，相反，盲目樂觀、驕傲狂妄的氣氛卻日益濃厚。包括山本在內，絕大多數高層軍官未能重新審視中途島作戰計劃，中下層軍官和士兵就更加肆無忌憚了。