當時朝廷以長孫無忌、褚遂良為首的元老大臣勢力強大，唐高宗的權力受到很大限製，外廷以長孫無忌為首的很多大臣反對唐高宗廢王立武，武則天前進的道路也因此充滿艱辛。唐高宗企圖借“廢王立武”重振皇權，打擊元老大臣勢力。於是，武則天開始成為高宗政治上的“戰友”。他們重賞首個明確支持“廢王立武”的五品官員李義府，很多中層官員看到支持“廢王立武”有利可圖便轉而支持立武則天為後，形成了“擁武派”，打破了原來鐵板一塊的局麵，後來功臣元老中的李勣（即徐世勣，字茂功，唐高祖賜姓李）說了一句“此陛下家事，何必問外人”打動了高宗的心，使高宗和武則天在廢立皇後的問題上的不利局麵一下扭轉過來了，可以說是峰回路轉，柳暗花明。於是在永徽六年（655），高宗立武氏為皇後，武則天隨後做出一係列舉動：殘忍地虐殺了王皇後和蕭淑妃；讓自己的兒子李弘做了太子；為高宗出謀劃策，采用先易後難的策略，先後罷黜了褚遂良、韓瑗、來濟，最後除掉了長孫無忌。至此，高宗基本實現了君主集權。至此，反對武則天的大臣都被或貶或殺，一個不剩。
顯慶五年（660），高宗患上頭風之疾，頭暈目眩，不能處理國家大事，遂命武則天代理朝政。但武則天生性霸道，故每當決事，高宗每每受製於武則天，高宗非常不滿，於是在麟德元年（664）與宰相上官儀商議，打算廢掉武則天皇後之位。但上官儀的廢後詔書還未草擬好，武則天即已接到消息，她直接來到高宗麵前，追問此事，唐高宗不得已，便把責任推到上官儀身上。十二月，上官儀被逮捕入獄，不久，即被滿門抄斬。從此以後，唐高宗每次上朝，武則天必在簾後操縱，天下大權完全歸武後掌握，甚至連生殺大事都由武後決定，天子高宗隻能唯唯從命，所以，朝廷內外都稱為“二聖”。 弘道元年（683）十二月，唐高宗病逝，臨終遺詔：太子李顯於柩前即位，軍國大事有不能裁決者，由武則天決定。4天以後，李顯即位，是為唐中宗，武則天被尊為皇太後。
垂拱四年（688）七月，唐太宗之子越王李貞及琅邪王李衝父子相繼在博州（治所在今山東聊城東北）和豫州（治所在今河南汝南）起兵反對武則天，武則天派左金吾大將軍丘神勣為清平道行軍大總管，率兵征討。7天以後，李貞父子兵敗被殺。
武後謀奪李唐的社稷，翦除唐宗室，諸王不自安，欲起兵對抗，還未有共識的時候，博州刺史琅邪王衝在八月於博州（今山東聊城東北）舉兵。豫州刺史越王貞起兵豫州（今河南汝南）呼應。武後分遣丘神勣、魏崇裕擊之。琅邪王李衝起兵7日敗死；九月，越王貞兵敗自殺。武後想盡除李氏諸王，使周興等審訊之，迫韓王元嘉、魯王靈夔、黃國公撰、東莞郡公融、常樂公主等自殺，親信等均被誅。
鏟除政治上的反對者後，武則天終於迎來了她夢寐以求的時刻——稱帝。是年七月，法明等僧人撰寫《大雲經》四卷，稱武後是彌勒佛下世，當代唐為天下主，武後下令頒行天下。命兩京諸州各置大雲寺一所，藏《大雲經》，命僧人講解，並提升佛教的地位在道教之上。九月，侍禦史傅遊藝率關中百姓900人上表，請改國號為周，賜皇帝姓武。於是百官及帝室宗戚、百姓、四夷酋長、沙門、道士共6萬餘人，亦上表請改國號。武後準所請，改唐為周，改元天授。武後稱聖神皇帝，以睿宗為皇嗣，賜姓武氏，以皇太子為皇孫，立武氏七廟於神都，追尊周文王曰始祖文皇帝，立武承嗣為魏王，武三思為梁王，其餘武氏多人為王及長公主。
稱帝之後的武則天發動了一次著名的平亂戰役。萬歲通天元年（696）五月，契丹首領李盡忠和孫萬榮率兵叛亂，攻陷營州，殺都督趙文翽。武則天派將軍曹仁節、張玄遇、李多祚等率兵征討。由於誤中吐蕃伏兵，全軍覆滅。接著，武則天再派武攸宜、王孝傑等率兵討伐，均大敗而歸。神功元年（697）四月，武則天又派武懿宗、婁師德、沙吒忠義率兵20萬討伐契丹。六月，孫萬榮兵敗被殺，契丹餘眾歸降於突厥。
神龍元年（705）正月，武則天病篤，臥床不起，隻有寵臣張易之和張昌宗侍側。宰相張柬之與大臣敬暉、崔玄日韋、桓彥範、袁恕己等率羽林軍500餘人衝入宮中，殺張易之兄弟，武則天被迫傳位給太子李顯，上尊號為則天大聖皇帝，恢複唐國號，百官、旗幟、服色、文字等皆複舊製，恢複以神都為東都。公元705年十一月，武則天在上陽宮病死，享年82歲。遺製去帝號，稱則天大聖皇後。神龍二年（706）五月，與高宗合葬乾陵，留無字碑，意在“功過由後人評價”。