波斯帝國——或希臘人所稱的米提斯帝國——是由波西斯（伊朗南部）王居魯士大帝在公元前559年占領米地亞（哈馬丹附近伊朗西北部山區）所建立。在公元前540年，居魯士取得小亞細亞地區，包括利地亞王國與愛琴海岸（愛奧尼亞）的希臘城邦在內的控製權。公元前529年，居魯士之子岡比西斯繼位，更將埃及收入版圖。在岡比西斯的繼承者大流士（公元前521-486年）漫長的在位期間，由於愛奧尼亞的希臘人在公元前499年發動了一次不成功的叛變，使版圖擴張事業中斷。雅典人與埃雷特利亞人對這場叛變的參與，導致一場與希臘的戰爭。
在這場戰爭中，波斯人在馬拉鬆戰役中被希臘聯軍徹底打敗（公元前490年秋天）。不過，當大流士的兒子薛西斯即位以後，他便重新擬定征服希臘的計劃。希臘人也再次在一連串的戰役中擊潰波斯軍，在海路有薩拉米斯戰役（公元前480年），以及後來的米卡爾戰役（公元前479年），在陸路則有普拉提亞之戰（公元前479年），在這次戰役中，底比斯的立場是站在波斯這一邊。但是波斯在公元前480年襲擊雅典並燒毀衛城神廟的行為，卻是永難忘懷的恥辱，而抵抗波斯人，也就成為希臘認同的決定性因素。即使是在150年後，愛奧尼亞希臘人被波斯“奴役”仍是大陸希臘人心中的痛楚。所以希臘人的意見總是支持組織一支十字軍來對抗這個宿敵。這便是馬其頓人取得希臘領導權以及希臘人予以認同的這些主要原因，而這個王國也分享了這份野心。
大流士的帝國疆域廣大，不隻包括今日的伊朗全境，還包括整個小亞細亞，從紮格羅斯到海洋的整個黎凡特地區，還有埃及。在東方，它統一了阿富汗，並染指印度河河穀；同時還包括了中亞的一部分，至少遠達奧克蘇斯河。這樣廣大的領土自然不是臣服於一個中央集權的體製之下。行政係統是掌握在稱為省長的地方統治者的手中，更往東方的地區則是處於忠於波斯的地方王公統治之下。雖然領土龐大，帝國借著高效率的交通製度而維持統一，其樞紐是從薩迪斯到蘇撒的禦道，每隔一段距離就設一個驛站，以供遞信之用。帝國儀式性的首都是波斯波利斯，而居魯士大帝就葬在附近的帕沙加達；但朝廷大多數的時間則駐在底格裏斯河和幼發拉底河合流處的巴比倫城（接近巴格達）；在酷熱的夏季，則遷到米地亞的山城埃克巴塔納（即哈馬丹）。
亞曆山大可能繼承了他的父親解放小亞細亞希臘人的有限目標——而這正是帕曼紐和阿塔拉斯在特洛亞特進行的事業（不管希臘人是否願意被解放）。亞曆山大和腓力一定都了解到，地理的因素使希臘軍隊無法永久控製愛琴海。一旦有以陸地為基礎的勢力決定占有這個地區（如同20世紀20年代的鄂塔圖克土耳其人，希臘的海上勢力根本無力抵擋）。所以他們的目標很快就轉變為打敗波斯國王以取得其西部領地的永久統治權。由於亞曆山大每戰皆捷，其野心也越來越大。但在他出發時，他最低限度的目標就是迫使大流士無條件地承認希臘人對他選擇征服的土地具有主權。
戰鬥在公元前334年春天展開。亞曆山大的軍隊由3萬名步兵和5千名騎兵組成。但他還保留了相當數量的步兵及大約1500名騎兵，以維護希臘和馬其頓的安全。他同時也擁有一支由120艘戰艦和一些補給船所組成的艦隊。安提培特留下來擔任馬其頓的攝政，及希臘同盟的代理領袖。
大軍在20天後抵達赫勒斯滂（達達尼爾）海峽，並開始渡海到亞洲。這是一次耗費時日的行動，帕曼紐負責管理此事，而亞曆山大則改走一條具有高度宣傳價值與宗教意義的迂回路線。
首先他向“普羅太勞西斯”的墳墓獻祭，他們是特洛伊戰爭中第一批登陸的希臘人，同時也是第一批死難的人。然後，亞曆山大越過加利波利海峽，在他登陸的時候，他將矛重重地投擲在亞洲的土地上，他宣稱所有的疆土將會是“以矛贏得”，他立下祭壇，並向特洛伊前進。他受到當地希臘人歡迎，並向被指為希臘英雄阿基利斯和埃阿斯的墳墓獻祭，然後和他的朋友赫菲斯提昂繞著阿基利斯和帕特盧克拉斯的墳墓進行了一場賽跑，阿基利斯和帕特盧克拉斯在生前是形影不離的好友，就像亞曆山大和赫菲斯提昂現在一樣。根據《亞曆山大傳奇》的說法，有一位當地詩人寫了一首關於亞曆山大的詩，內容超過荷馬對阿基利斯的讚頌。亞曆山大刻薄地回應道：“我寧願是荷馬筆下的忒爾西忒斯，也不要是你詩中的阿伽門農。”這一連串的事件不隻顯示亞曆山大對荷馬詩作的欣賞——甚至是著迷，也顯示他的複仇不隻是要討回波斯占領愛奧尼亞所失去的顏麵，還要討回在特洛伊戰爭中所蒙受的羞辱，這是希臘人與亞洲人首次發生衝突的戰爭。他在雅典娜神廟中，將自己的盔甲獻給雅典娜，而穿上一件據說是特洛伊戰爭時代傳下的盔甲，此後他一直把它當作護身符一般。