1942年2月，蔣介石、宋美齡夫婦出訪印度，說服英國放棄對印度的統治，勸說甘地和尼赫魯杜絕親日傾向，宋美齡還就印度婦女的抗日問題發表了演說。
宋美齡在赴美就醫的同時，積極進行著政治外交活動，她受到了羅斯福本人及羅斯福夫人的接見和喜愛；她在美國國會參眾兩院的演說，使中國贏得了廣泛的支持。
在開羅會議上，宋美齡在同羅斯福、丘吉爾打交道時表現得不卑不亢，大方得體，達成了有利於中國和亞洲殖民地人民的《開羅宣言》。開羅會議成為宋美齡政治生涯的頂點。
一、出訪印度
1942年2月4日，宋美齡陪同蔣介石出訪印度。出訪的目的一是與英國商討協防戰事，二是協調英印關係，三是與國大黨取得進一步聯係，促進中印合作，以提高中國的國際地位。
1．表明中國的四點意見
1941年12月7日，日本天皇縱容下的戰爭瘋子把戰火燒向太平洋上，對美國在珍珠港的海空軍基地發動大規模偷襲。損失慘重的“山姆大叔”痛定思痛，對日宣戰，苦撐待變的蔣介石終於盼來對日作戰的盟友。繼美英之後，重慶國民政府正式對日宣戰，同時對德意法西斯宣戰，結束了同日本長達4年多戰而不宣的奇怪關係。
南進的日軍勢如破竹，10日，登陸菲律賓，進攻關島，19日，突人香港、威克島……兩個月後，8萬英軍在新加坡成了日軍戰俘，緊接著數萬美軍在菲律賓遭受了同樣的恥辱。日軍在東南亞的大舉進攻進一步加重了中國抗戰的壓力，直接威脅中國與外界聯係的國際交通線——滇緬公路。為了有效對抗日本軍事進攻，早日打敗日本法西斯，蔣介石向羅斯福建議召開相關國家軍事代表會議，確定遠東軍事的戰略計劃。
12月23日，中、美、英三國聯合軍事會議在重慶曾家岩蔣介石官邸舉行，宋美齡出席會議並充當翻譯。宋美齡的英語說得非常流利，婚後一直保持摘錄英文報刊重要國際政治經濟信息的習慣，對國際形勢比較熟悉，而且她熟悉丈夫的奉化口音和一些表達習慣。因此，蔣介石與英美等國重要人物談話時，大多數都由宋美齡在場當翻譯。宋美齡的“第一夫人”身份和中國特殊的政治環境又給她的談話增添了“權威”的色彩。每當這種場合，她的談話都被認為是“半官方”的。
中英代表在會議一開始便發生了激烈爭執。英國代表極度輕視中國防務，隻注重保護自己的殖民地印度，蠻橫地要把美國根據“租借法案”運到緬甸的所有戰爭物資占為己有。鑒於中緬交通線已成為中國與美英盟國聯係的惟一通途，蔣介石同意按比例分配租借物資，並主動提出派8萬人入緬作戰。英印軍總司令魏菲爾卻極度傲慢地說：“如由貴國軍隊解放緬甸，實在是英國人的恥辱。我們隻要請貴國能惠允撥借美援助物資就可以了。”麵對魏菲爾的無理要求，何應欽氣憤地聲明要停止中、英、緬合作。
宋美齡對英國代表的傲慢之態和戀橫無理也十分不滿，用英語大聲地提醒各位：“請注意中國的地位。”蔣介石強壓怒火，表示中英是患難之交，要互助互諒，如果英國需要美援物資，不妨同中國商量，弄得英國代表麵紅耳赤。數日前，英國單方麵將一批運人緬甸的援華物資據為己有，已給中英關係造成了一些不愉快。
英國在印、緬防衛上的態度讓中國政府深感憂慮，印度內部的形勢更不容樂觀，英國長期殖民統治早就引起了印度民眾的不滿。日本人利用印度人民反抗殖民統治的民族心理，大肆宣傳“大東亞聖戰”的神聖性，民眾中“反英親日”隋緒一度高漲。英國被迫答應戰後予印度以獨立自治，以此爭取印度在戰爭中的合作，但國大黨則強調先獨立而後參戰，雙方在獨立與參戰的步驟上僵持不下。
自抗戰以來，日本封鎖了中國的全部海岸，切斷了中國海外聯係，因此，戰時中國要獲得軍火物資的援助，就必須依靠西南的交通線，由印度和緬甸轉至中國。如果印度在此關鍵時刻背離盟國加入軸心國，或日軍攻占印度，則中國將被完全包圍，導致抗戰的極大困難。重慶政府對英國當局能否控製住南亞局勢、抵擋日軍的進攻很表懷疑。為進一步聯合英國和印度共同抗擊日寇，蔣介石和宋美齡決定訪問當時英國的殖民地印度，協調英印關係，商討協防戰事。
但英國對此心存戒備，反應十分冷淡，不願意別人插手其內部事務，不過考慮到盟國關係和對日戰爭，隻得同意。應英國政府要求，1942年2月9日，蔣介石和宋美齡在極端秘密的情況下來到新德裏，開始對印度的訪問。這是宋美齡第一次以“第一夫人”身份出訪外國。同行的有國防委員會秘書長王寵惠、辦公廳主任商震、宣傳部副部長董顯光、教育部長張道藩、駐緬總領事保君健。
當天下午，印度總督林裏資哥在總督府召開歡迎會，歡迎蔣介石夫婦一行人的友好訪問。
在印度訪問期間，宋美齡陪同蔣介石會見了印度各屆要人，並多次昭談，就幾個重要問題提出了中國政府的意見：