宋美齡一生的家庭關係頗為複雜，在蔣家四世同堂的大家庭中，和宋美齡往來最多的幾個晚輩之間也互有差別。同為蔣宋兩家的第二代，宋美齡和蔣經國之間有較多由權力紛爭而帶來的不快，蔣緯國則較之“受寵”得多。而對於孔令侃，宋美齡則視如己出，對其傾注了更多的感情和關愛，一直以子相待。
聰明能幹的孔二小姐一直深受宋美齡的疼愛和遷就，也是惟一敢跟宋美齡使小性子的人。擅打小報告和擺龍門陣的孔二小姐是宋美齡生活中不可缺少的“靈魂”，孔二小姐死後，宋美齡非常悲傷。
孫輩中宋美齡和蔣孝勇最投緣，兩人在西學、信仰上都非常容易溝通。蔣孝勇非常敬重祖母，在生活中極其體貼和孝順，即使淡出政界後仍然在公共講話中極力維護祖母的形象，與宋美齡的感情十分深厚。
一、如此“母子”情
嫁給蔣介石後，貴為“第一夫人”的宋美齡並未生育。對於有母子名份的“經兒”、“緯兒”，宋美齡的態度並不一致。對於蔣經國由於上海打虎運動和權力上紛爭帶來的不快，始終難以親近，蔣緯國則較之“受寵”得多。而對於並無母子名份的孔令侃，宋美齡則視若己出，傾注了更多的感情和關愛。
1．經兒不親
宋美齡終身未育，作為女性，這是頗為遺憾的。長久以來，外界對此傳言不斷，有說蔣介石因身染梅毒之類的性病而造成不孕。也有說蔣介石自幼就因為受了傷而無法生育，連帶質疑蔣經國究竟是不是親生的。然而，在台灣最近出現的史料顯示，在宋美齡結婚最初幾年，她曾經懷孕，卻流產了。蔣介石在日記中記了這事，並頗為失望，希望不會影響到妻子的乍育能力。由此看來，宋美齡確實具有生育能力，隻是她結婚時已經29歲，最初幾年未能生產，以後就更難了。
在蔣、宋兩家的第二代男性中，蔣經國、蔣緯國和孔令侃與宋美齡的往來較多，宋美齡對她們的態度也太不一樣。
蔣經國是蔣介石的長子，照理，宋美齡與蔣經國應該保持一種和諧的母子關係，才更能維護彼此的尊嚴和利益。然而，正是這個“第一家庭”的利益太非同尋常了，誰成為這個家族的主宰，就意味著誰將擁有至高無上的權利。因此，母子之間的利害衝突必然表現為權力之爭。蔣介石在世，宋美齡夫貴妻榮，無限榮光盡在其身，蔣介石死後，卻沒有子貴母榮的局麵。宋美齡似乎隻徒有老成凋敝的心態，曆史上宮廷政治中，父子仇殺，兄弟自殘的事情層出不窮，毋庸淡與皇後或後戚之間的爭鬥了。不要說蔣經國不是宋美齡的親兒子，就足她的親兒子，隻要是為了權力，爭鬥就在所難免，她又能怎樣呢？
宋美齡在與蔣介石結婚之前，就已知道有蔣經國這個人存在。結婚之時，蔣氏父子交惡，宋美齡對蔣經國並未放在心上。西安事變時，蔣介石曾給宋美齡寫下“遺書”，希望她能在他不幸之後，教育撫養蔣經國、蔣緯國弟兄倆長大成人。
西安事變後，中蘇關係得以改善。蔣介石委托駐蘇大使通過外交渠道幫他找回多年來音訊不知的兒子。在蘇方的幫助下，蔣經國得知了父親要他回國的口信，並知道了宋美齡的一些情況，他請這位大使回國時代他轉送宋美齡一件貂皮大衣。
1937年3月，蔣經國離開了生活、學習、工作了12年之久的蘇聯，輾轉回到國內，第一次見到了宋美齡。盡管他在歸國之前曾寫信給自己的母親，表示一回國即奔家拜見高堂，但迫於父親的威嚴及從未來前途考慮出發，他還是先在蔣介石麵前先認了宋美齡作“母親”。
宋美齡見到蔣經國一家，寒暄之後，開口便教育蔣經國：“你勿曉得啊，我花了很大功夫把你要回來的呀！”蔣經國連聲道謝。
自蔣經國回國到蔣介石敗退台灣前夕，蔣經國和宋美齡在蔣介石的手下，一個忙於社會福利、外交、空軍事務，一個在地方從事青運、政治工作，基本無什衝突，相安無事。
兩人因1948年的“打虎”行動鬧得很不愉快，這是盡人皆知的事情。
到了台灣之後，蔣經國盡管表麵上仍尊宋美齡為“母親”，但在心裏即恨死了孔、宋兩家，認為蔣介石在大陸的失敗，宋美齡有不可推卸的責任，並由此聯係到曆史上“女人禍國”的故事。
隨著蔣經國在台地位的提高，蔣經國找到一個讓“母親”難堪的機會。1955年1月，中國人民解放軍解放一江山島，2月，蔣軍退出大陳島。大陳撤退，蔣經國主持其事，台灣上空籠罩著一片沮喪氣氛。但以宋美齡為支柱的華美協進會，卻由陳香梅出麵，在台“空軍總部”大禮堂，舉行島上有史以來首次資助服裝表演會，介紹流行美國的H絨條洋裝，並打出旗號為“服裝義演”。這天晚上，應邀赴會的有美國駐台灣“大使”藍欽等各國使節及其夫人，都是些得罪不起的貴賓。但是，“軍人之友社”總幹事江海東卻率領一批軍官在馬路上攔阻赴會貴賓的汽車，對“喪師失土”的悲痛時刻出現的這種歌舞升平的虛華現象，表示抗議。
宋美齡將攔阻汽車之事報告了蔣介石，蔣盛怒之下，下令扣押了江海東。江海東在獄中頗受優待，3個月後便恢複了自由。江海東事件，表麵上，主事人受到處罰，但蔣經國自感出了口惡氣。