有一次，李時珍聽說均州（現在湖北省均縣）的太和山上有一種果子，名子叫榔梅，是稀有之果，人們稱之為仙果，吃後可以長生不老。李時珍對此根本不信，他決定親自去看看。這一天，走了幾天路程的李時珍來到太和山。爬到半山腰，山中有一座古刹。李時珍向看門的老人尋問山中何處有榔（lánɡ）梅樹。老人指著不遠處的一座山峰說：“那山峰的後麵，就有幾棵榔梅樹”，老人說著吐了吐舌頭嚴肅地說：“可不能去采啊！當今皇上有命令，榔梅隻能由皇家采摘。別人采摘了，官府要問罪捉拿的。”
李時珍可不管這些，這天夜裏山風呼嘯，枯草敗葉被刮得滿天紛飛，虎狼的叫聲陣陣，隨風從深山處傳來，甚是嚇人。半夜時分，李時珍起床上了山路，他腰插一把匕首，手提一根結實如鐵的棗木短棒，猶如過景陽岡的武鬆英勇無畏。他趁著月色走在白天看好的山路上，來到那座山峰後，終於找到了幾棵榔梅樹，他連枝帶葉折了幾枝，連夜下山。回家仔細一研究，原來榔梅是一種榆（yú）樹類的果實，根本不是什麼“仙果”。說吃了能長生不死，完全是騙人的鬼話。
李時珍看到陶弘（hónɡ）景寫的書上說：河邊有一種動物叫穿山甲，最喜歡吃螞蟻。螞蟻那麼小，穿山甲怎麼吃它呢？李時珍來到河邊，找到了一隻穿山甲仔細觀察。原來，穿山甲身上披著一塊塊的鱗片，能張開又能合攏。它把鱗片全張開的時候，身上放出一種特殊氣味，螞蟻聞到就往鱗片底下鑽。等螞蟻爬滿了一身，它就突然把鱗片合攏，然後鑽到水裏，把鱗片張開。不一會兒，螞蟻都浮到水麵上來，穿山甲就可以飽餐一頓了。為了進一步證實，李時珍特地捉了一隻穿山甲，把它的肚皮切開一看，果然胃裏裝了一升多螞蟻。李時珍就是這樣通過實物實地觀察，弄清了許許多多書本上沒有解決的問題。
李時珍除了向書本學習醫學知識外，他還非常重視向民間學習，向老百姓搜集藥方。他這樣做是受了一件事的啟發。有一次，李時珍從外地行醫回家，途中住在客店裏，晚上，他見幾個車夫在鍋裏煮一種粉紅色的花，他知道這種花叫旋花，可煮旋花幹什麼呢？車夫告訴他：“喝了這種花熬的湯，可以治筋骨痛。我們整天在外邊奔跑，風裏來雨裏去的，筋骨中風受潮，容易得病，得了病疼痛難忍，所以經常煮點旋花湯來喝。”李時珍聽了，心裏想：“我經常診治筋骨痛的病人還未找到明顯見效的藥，誰知老百姓竟有這麼好的治病經驗。真是踏破鐵鞋無覓（mì）處，得來全不費工夫。今後，一定多向老百姓請教！”這件事後，李時珍開始向民間搜集藥方。他給人看病常不收診金，隻要求別人告訴他一點驗方偏方、一點有關藥材的知識。什麼河豚（tún）的眼睛和肝髒有毒啦，刀豆吃了能止打呃（è）啦，他都是這樣學來的。他還記錄了許多民間諺（yàn）語，像什麼“穿山甲，王不留，婦人吃了奶長流”（兩種藥都可以下奶水）這一類的順口溜等。李時珍覺得民間有一個取之不盡、用之不竭的醫藥寶庫，因此無論走到哪裏，他都認認真真地向老百姓學習。
李時珍帶著他從各地采集到的標本和驗方，回到蘄州來了。
早在楚王府供職“奉祠正”，偶爾回鄉的時候，他就在蘄州的雨湖北岸，一個叫做紅花園的地方，搬進了一座新居，李時珍把它題名叫做“遵所館”。這地方寬敞、明亮，正好讓他安敢各種各樣的書籍和在園圃裏栽種形形色色的藥草，一邊研究，一邊過潛心著述的生涯。
他連年奔走各地，雖然也準備了大量材料，並已經寫出稿子的一部分，但這距離他的目標：寫成大大超越前人的嶄新本草著作，增加藥物900多種，字數達100多萬的巨著，還有十分艱辛遙遠的曆程呢，他在心裏琢磨著：“在我有生之年，一定要完成它，為蒼蒼黎民獻出我的心血，造福千家萬戶。我決不能與草木同腐！”正因為這樣，當他在堆滿曆代種種本草書藉、案頭擱著一疊疊材料的書房裏工作的時候，他固然是緊張萬分，就是當他蹲在園圃（pǔ）裏，觀察自己所栽種的各式藥草的時候，他也是聚精會神，備極辛勞：“怎樣把它們栩栩如生栩栩如生：形容生動活潑的樣子。、繪聲繪色地描述出來呢？”當他對著他所栽種的蘄艾、紫蘇、薄荷、絲瓜、鬼針草、鐵絲蓮一類植物的時候，他也總是凝神沉思，該怎樣恰如其分地寫出它們的形貌，闡釋它們的藥效，讓人們一目了然一目了然：一眼就能夠看清楚。，記憶深刻呢？這時候，他所讀過的曆代文學名家狀物寫照，恰如其分的精彩句子，就紛紛飛臨他腦海了。他決定在必要的時候，要適當引述一些文學名句才好。他認為隻有這樣，才能夠使這部藥書寫得更加美妙和精彩。
這時候，李時珍已經有4個兒子，依次是建中、建元、建方和建木。這些兒子繼承了李家的傳統美德，都淳（chún）樸忠厚，助人為樂。在李時珍回鄉初期，急於從事著述的時候，他們都成為他的得力助手，他們都深深知道父親從事的工作的深遠意義，都樂於協助父親，有的人校勘（kān）資料，有的人從事繪圖，有的人幫忙抄錄。李時珍有一個孫子，楷書寫得很漂亮，就專事謄（ténɡ）寫，以便來日一並交給書坊，作為雕版的藍本。可以說，李時珍為了寫作《本草綱目》，是把全家的力量都動員起來了。