曾經給秦始皇上書《諫逐客令》的李斯，良心未泯，他看到秦二世大修阿房宮，勞民傷財，為了秦朝和自己的前途，總想找個機會進諫，規勸秦二世以江山社稷為重、不要沉溺酒色等。趙高看出李斯的想法，還真的給他安排了幾次進諫的機會，可這時間卻都安排在秦二世在宴席上吃得正起勁，和美女燕樂玩得正狂的時候，這引起了秦二世的極大不滿，秦二世大罵李斯：“朕閑暇時你不來，朕開心的時候你專來掃興，這是在輕視朕！”
趙高待李斯走後乘機對胡亥說：“李斯這個人很危險，陛下應該注意。這是因為，沙丘之謀丞相是參與的，現在陛下做了皇帝，丞相沒得到什麼好處，他心懷不滿。李斯不滿他的相位，是想和陛下平分天下。還有，丞相的長子李由任三川（今河南西部地區）郡守，現在造反的陳勝是丞相的鄰縣（李斯是河南上蔡人，陳勝是河南登封人）人。所以，陳勝造反經過三川郡時，李由閉門不肯出擊，聽說李由還與他們有書信來往。再有，丞相在外治事，位高權重，權利大於陛下，一旦丞相不軌，陛下將無法收拾。”
胡亥是篡位上台的，趙高的一席話使胡亥心驚膽戰，於是想抓李斯，但又沒有真憑實據，就先派人監視李斯。李斯聽到消息，就上書揭發趙高的劣跡。胡亥卻不肯相信，反而將書信給趙高看。趙高知道和李斯是你死我活的鬥爭，就進一步地羅織罪名誣陷李斯。
秦二世終於聽信了趙高的讒言，下令將李斯抓捕，並交給趙高負責審理。趙高自然不會放過這個難得的機會，對李斯以“謀反”罪名查處。李斯在監獄裏受到嚴刑拷打，但他還幻想著秦二世能明了他的冤屈，便在獄中寫一封自辯書，托獄吏上達秦二世。但這封書卻落在趙高之手。趙高怕李斯會翻供，叫自己的親信裝作禦史、侍中去輪番審問李斯。李斯不知其中有詐，就以實情相告，結果每次都遭到殘酷的拷打，最後無法忍受酷刑折磨，隻得屈打成招。
趙高把這份供詞上奏給秦二世，秦二世看後還非常高興，以為要是沒有趙高，就幾乎上李斯的當了。
最終，李斯判五刑，這在當時是最為殘忍的一種處死方式，叫做“具五刑”，即用五種刑罰處死：先黥麵（是秦朝的一種侮辱刑），然後劓刑，斷去左右手，再腰斬（即攔腰斬斷），最後是醢刑（即剁成肉醬）。
秦二世二年（公元前208年），李斯被押赴鹹陽受刑，合家滅門，夷滅三族，無一幸免。臨刑前，李斯淒楚地對他的二兒子說：“我現在再也沒有機會和你牽著黃狗，去上蔡東門打獵了。”李斯一案牽連數千人，和李斯關係密切的右丞相馮去疾、將軍馮劫也被牽連入獄，被迫自殺。李斯一死，朝中的大權完全集中在趙高手裏。
秦二世如此暴虐地大開殺戒，殺光了骨肉兄弟，殺良臣強將，殺完了武將朝臣，就去殺地方官，就這樣，秦幾代帝王逐步建立起來的帝國大廈頃刻間就失去了基石，能不傾倒轟塌？
秦二世是一個不思進取、隻顧享樂的昏君，在他誅殺了全部兄弟姐妹和正直的大臣後，認為天下太平，可以盡情享樂了。於是，胡亥把國事交給趙高，以秦始皇四處巡遊為榜樣，自公元前209年春天開始，率領文武百官先到碣石，再到會稽，最後由遼東返回，一路上遊山玩水，記功刻石。
秦二世既無帝王之德，又無帝王之才，他隻知濫施淫威、獨行恣睢、作威作福、縱情享樂，根本不懂得為君之道、統治之術，又毫無可以稱道之處。這位皇帝讚成“有天下而不恣睢，命之曰以天下為桎梏”的觀點，全盤接受各種專製政治的極端之論。秦二世一心要“獨製天下”、“以人徇己”、“窮樂之極”，根本不懂得自我調整、自我節製的必要性，他把一種專橫、嚴苛、酷罰、極欲的強權政治模式推向極致，從而集愚君、荒君、暴君於一身。與其說秦二世是暴虐、愚蠢、荒淫，不如說是昏聵。秦二世的上台不僅沒有對秦始皇的各項弊政有所調整，反而變本加厲，導致“法令誅罰日益刻深，群臣人人自危，欲畔者眾”，使秦朝的政治局勢全麵惡化，不僅葬送了自己的身家性命，也葬送了大秦王朝的江山社稷。