唐太完晚年隨著功業的隆盛與年歲的增高，也與曆史上一切有所作為的封建帝王一樣，愚蠢地追求長生、服食丹藥。直接的原因當與其情緒的消沉與健康狀況的惡化有關。從史籍上可知，唐太宗在貞觀十六年以前多次外出圍獵，精神煥發，騎射嫻熟，說明他有充沛的精力與健康的體魄。然而，從貞觀十七年開始直至二13年臨終的七年當中，僅見外出圍獵一次的記載，這從中透露了一個信息，即他的健康狀況趨向下降。究其原因，太子承乾被廢，魏王泰被黜，對他的思想刺激很深，一度產生了自殺的念頭，精神上的鬱鬱寡歡影響了身體健康。以前根少服藥的唐太宗，這時開始服食藥石了。當時太子右庶子高季輔上疏陳述政事得失，唐太宗認為其言有益於國，“特賜鍾乳一劑，謂曰：‘卿送藥石之言，故以藥石相報。”元戈直注曰：“鍾乳，產於石，食之使人通氣生胃。”由此可知，唐太宗這時已患了消化不良症。
影響唐太宗健康狀況下降的另一個事件，是貞觀十9年征代的失敗，秋末“遼東還，發定州，在道不康”，所謂“不康”，是指“病癰”。年底退至並州，以作休整，次年2月起程，3月返京。據胡三省注雲：“並州至京師一千三百六十裏”，由於長途跋涉，歸程勞累，再加戰爭失利，心情鬱悶，到京後再次病倒。“上疾未全平，欲專保養”，為此下詔太子李治處決軍國大事，李治於聽政之暇，“則入侍藥膳，不離左右。”同年10月病雖愈，然而體仍虛。返至靈州，又“冒寒疲頓”，打算子年底前，“專事保攝”。至次年正月，“上疾新愈”。一切感冒竟然需要三個月的“保攝”，其虛弱可想而知。到2月，唐太宗又“得風疾”，直至11月“疾愈，三日一視朝”。可見，唐太宗自貞觀19年秋冬以來，連續一年多患病，當時除早年的“氣疾”外，又患“癰疾”、胃病、感冒、風疾等多種疾病。積極的藥物治療未見好轉，便滋生了對超自然力量的迷信的消極想法，寄托於方士的丹藥，希望能收奇效。於是從貞觀二十年年底開始服食丹藥了。
貞觀二一一年正月，高土廉去世，唐太宗困死者係開國元勳兼貴戚的關係，極為哀痛，決定親臨其家吊喪，行至中途，被長孫無忌擋駕。長孫無忌勸告：“陛下餌金石，於方不得臨喪，奈何不為宗廟蒼生自重！”服藥不得臨喪的禁忌，似非醫方所立，當為方士的玄言誡語，“金石”則為方士所煉的丹藥無疑。可見，唐太宗至遲在貞觀二十年底已經吞服丹藥了。
然而，國內的方士丹藥並不見效。又進一步欲求國外的方士丹藥。大臣為了迎合太宗的這個心理，於是向他推薦了一名印度方士。貞觀二十二年，王玄策借兵吐蕃、泥婆羅，大敗中天竺帝那伏帝國，俘其國王阿羅那順與方士那羅邇婆婆寐。同年5月，王玄策將方士進獻唐太宗。這個方士“自言壽二百歲，雲有長生之術”，這個謊言打動了唐太宗幻想長壽的急切心理。於是“深加禮敬，館之於金飆門內，造延年之藥。令兵部尚書崔敦禮監主之，發使天下，采諸奇藥異石，不可稱數。”經過近一年的煉製，“藥成，服竟不效”，以致丹藥中毒暴亡。
這個教訓直至高宗鹹亨年間還在某些大臣中記憶猶新，當時東台侍郎郝處俊諫阻高宗勿服胡僧煉成的“長年藥”時說道：“昔貞觀末年，先帝令婆羅門僧那羅邇娑婆寐依其本國舊方合長生藥……曆年而成，先帝服之，竟無異效，大漸之際，名醫莫知所為”。
所謂長生藥，純屬謊言。設使唐太宗不服丹藥，還可多活若幹年。然而服食之後，病情急劇惡化，名醫束手無策，以致提前結束了唐太宗的生命。憲宗時大臣李藩曾雲；“文皇帝服胡增長生藥，遂致暴疾不救。”所謂“暴疾”，即指丹藥中毒；“不救”，指無法搶救。可知中毒之深、藥性之烈。正如清代史學家趙翼所說的：“太宗之崩，實由於眼丹藥也。”方士丹藥害人已有明驗，胡僧理應治罪，但是可笑的是，大臣對這個曾奪去太宗生命的天竺方士不治其罪，竟“放還本國”。據郝處俊解釋，“時議者歸罪於胡人，將申顯戮，又恐取笑夷狄，法遂不行。”出於擔心天竺傳為笑柄，對餌藥毒帝致死的胡僧，不加刑典，未免迂腐可笑。
回顧貞觀初年，唐太宗一再嗤笑秦皇祁求神仙、冀其長生的荒唐，說：“神仙事本虛妄，空有其名。秦始皇非分愛好，遂為方士所詐”。貞觀五年，他反對圖讖迷信，認為“此誠不經之事，不能愛好”。直至貞觀11年2月下節葬詔時還說：“夫生者天地之大德，壽者脩短之常數。生有七尺之形，壽以百齡為限。含靈稟氣，莫不同焉，皆得之於自然，不可以分外企也。雖複回天轉日之力，盡妙窮神之智，生必有終，皆不能免。”講得何等精彩！不料晚年竟重蹈秦皇的覆轍，這是曆史的悲劇，一代英主也不能擺脫階級與曆史的局限性。終於在貞觀213年3月發病，5月去世，享年五十二歲，8月安葬於昭陵。