從此，衛子夫寵冠後宮。
不久，衛子夫懷上了皇上的骨血。劉徹大喜，下旨騰出建章宮讓衛子夫居住。這對十年不孕的阿嬌皇後來說，簡直是致命的打擊。於是跟母親合謀要對付衛子夫。
卻說由於衛子夫得寵，她的兄弟衛青也升任建章宮護衛。館陶長公主得知衛子夫懷孕，便將一腔妒火發向衛青，就命人將衛青捕獲，囚禁起來，準備殺死他泄恨。衛青的好友騎郎公孫敖率幾名平日和衛青要好的宮廷衛士一舉將衛青救出，衛青才得以死裏逃生。
衛子夫得報以後，十分氣憤，便向漢武帝劉徹哭訴了這一切。劉徹立即召見衛青，任命衛青為建章宮總管。衛青長得修長健壯，武藝不凡，升任總管更是手握兵權。有衛青守護建章宮，誰還敢向衛青尋釁？更沒有人敢進犯建章宮的主人衛子夫。
衛青當初不過是平陽公主的騎衛隨從，由於姐姐得寵得以擔任要職。而衛青本人確實也才華出眾，後來成為抗擊匈奴的偉大民族英雄，封官拜爵、留名青史。衛子夫的外甥霍去病，也是一位令匈奴聞風喪膽的民族英雄。
漢武帝即位後的第十三年，衛子夫在一連生下三個女兒之後，生下了一個兒子，取名劉據。這一年，漢武帝劉徹29歲。以陳阿嬌皇後的“巫蠱”事件為“契機”，衛子夫取陳皇後而代之，成為漢武帝的第二任皇後，兒子劉據在六歲時冊立為太子。
在她立為皇後的第三十八年，也就是漢武帝征和三年（公元前90年），也因巫蠱事件，從皇後的位子上跌下來了，最後畏罪上吊自殺，死後屍骨無存。她死前眼睜睜地看著自己所有的子女、孫輩和近親一家家地滅在自己的皇帝丈夫手上，卻無能為力。幾十年夫妻，竟經不起外人的挑撥。是天威難測，還是色衰愛弛？或者就根本沒有真正的愛和信任。
漢武帝末年，年老多疑，周圍一些心懷奸惡之人便乘機製造事端，挑撥他與太子、大臣之間的關係。太子素行寬仁，與愛好使用酷吏的漢武帝有政治上的分歧。再加上當時的寵妃勾戈夫人生了兒子弗陵，頗受漢武帝喜愛。太子之爭，幾乎是勢在必行。當時，有人詛咒漢武帝死亡，被漢武帝發覺，於是在朝廷內外大加搜索，受牽連的人很多。專門負責處理此事的是素與太子不和的酷吏江充，他便有意帶著桐木人在衛子夫皇後和太子劉據居住的地方掘地搜索，趁人不備將桐木人拿出說是挖得的，把巫蠱之事推在了太子身上。當時，漢武帝深居簡出，居住在甘泉宮，外人都在懷疑他是否還在人世。而太子劉據惶恐，就請教他的師傅，他師傅讓他先殺掉江充。不久，劉據在決定起兵之後報告母後衛子夫皇後，動用了皇後宮裏的兵，並以漢武帝已死奸臣作亂的名義征兵，與江充等人在長安城中展開激戰，最終殺死了江充。他起兵後，一度得到民眾的支持，但調兵不力，護北軍使者任安接受了太子的符節卻沒有出兵。漢武帝派去了解情況的使臣不敢入京，謊報太子造反。漢武帝派丞相劉屈犛討伐並親臨前線證明自己尚在人世，太子兵敗後逃到湖縣隱藏，後行跡敗露自縊而死。衛皇後因不能自明也自盡身亡。
事後漢武帝查出太子受人誣陷，江充滅族、蘇文被綁在橋上活活燒死，去追捕太子的人也被武帝滅族。
巫蠱之禍中，衛子夫、太子劉據自殺，丞相公孫賀一家被殺，諸邑公主與陽石公主、衛青之子長平侯衛伉皆坐誅，“涉案”人員超過一萬人。但幸運的是，雖然劉據妻兒都被殺死，但劉據之孫因巫蠱之亂時尚是繈褓中嬰兒的劉病已幸免於難，後即昭帝之位，改名劉詢，諡為漢宣帝。漢宣帝即位後，為衛子夫改葬，並定諡號為“思”，史稱“衛思後”。