病毒擴散首日。有人在紐約的Penn
Station釋放DX—1118病毒。主角亞曆克斯·默瑟（Alex
Mercer）的屍體在解剖台上蘇醒，對
《虐殺原形》場景(40張)所發生的事情沒有任何記憶。吞噬Blackwatch追兵後得知吞噬生物能奪取其記憶，亞曆克斯·默瑟記起自己有個妹妹，達娜·默瑟（Dana
Mercer），並找到她。[3]亞曆克斯·默瑟試圖回自宅尋找線索，向事件的原凶進行複仇，卻正中黑色守望軍事組織（Blackwatch）的埋伏。逃離後回到妹妹達娜的住處，達娜告訴亞曆克斯，她從亞曆克斯的電腦中找到伊麗莎白·格林（Elizabeth
Greene）一個這個名字。亞曆克斯進入Gentek（一公司名，實為病毒武器研究公司）設施後遇見外表為19歲女孩的伊麗莎白·格林，與伊麗莎白·格林的對話中她自稱是亞曆克斯的母親，這令亞曆克斯百思不得其解，也從中了解到伊麗莎白·格林也與他一樣為有特異能力的病毒集合體，卻不料讓其脫逃，造成曼哈頓區第二波病毒感染。
亞曆克斯尋求前女友暨Gentek員工，克倫·帕克（Karen
Parker）的協助。從克倫·帕克處了解到感染源來自兩支不同的病毒株。這時核能航母USS
Reagan抵達哈德遜灣（Hudson
Bay），黑色守望組織提高了動員層級。黑色守望組織在市區內大規模部署病毒偵測裝置。而Gentek主席雷蒙德·麥克穆蘭（Raymond
McMullen）向黑色守望組織提供可消滅亞曆克斯·默瑟體內病毒的病原體。亞曆克斯·默瑟擾亂病毒偵測裝置，意圖接近麥克穆蘭，結局以失敗收場。此時克倫·帕克發現了此亞曆克斯其實並不是真正的亞曆克斯而是生化病毒武器－原形體（Prototype），克倫·帕克因此背叛了亞曆克斯·默瑟。亞曆克斯中了陷阱，亞曆克斯·默瑟被黑色守望組織的隊長羅伯特·荷斯（Robert
Cross）注入病原體，喪失部分能力，並逃走了。病原體開始寄生並侵蝕亞曆克斯。亞曆克斯前往聖保羅醫院，找上同為前Gentek員工的拉格倫（Ragland）醫生，請求他的協助。亞曆克斯與拉格倫醫生滲透進軍事基地，調查Penn
Station病毒感染者的遺體。利用Hunter（一種變異怪物）作為培養體，拉格倫醫生成功製造出對抗病原體的抗體。亞曆克斯恢複原先的能力。
但達娜卻被不明Hunter綁走。曼哈頓感染程度持續上升。
亞曆克斯為尋找妹妹，製服並吞噬Hunter頭目（Leader
Hunter），進一步找出綁架達娜的變種hunter，將其吞吃後獲知達娜的所在。亞曆克斯利用軍方的火力，進入核心巢穴並尋找達娜。
核心巢穴的中心，是黑光計劃病毒（Blacklight）的核心帶原者伊麗莎白·格林。亞曆克斯將抗體注入伊麗莎白，卻被伊麗莎白排出體外，並形成Hunter之王（Supreme