當秦國攻下韓、趙、魏、燕等中原各國之後，就將統一的矛頭瞄準了南方的強敵楚國。秦王嬴政不顧老將王翦的建議，堅持派年輕將領李信攻楚，李信年少輕敵，致使秦軍慘敗。之後，秦王重新啟用老將王翦，才大敗楚軍，滅掉楚國。
楚國內訌
楚國自懷王受辱於秦之後，一直在秦的打擊下處於被動地位，原本雄踞南方的泱泱大國早已失去了昔日的輝煌，剩下的僅僅是苟延殘喘。但是，在楚考烈王的時候，黃歇擔任楚相，楚國似乎有了一線生機。然而考烈王的去世，使得楚國再次處於動蕩之中。
黃歇任宰相的第二十二年，各國諸侯擔憂秦國的攻戰征伐無止無休不能遏製，就互相盟約聯合起來向西討伐秦國，而楚國國君擔任六國盟約之長，讓黃歇當權主事。六國聯軍到達函穀關後，秦軍出關應戰，六國聯軍戰敗而逃。楚考烈王把作戰失利歸罪於黃歇，黃歇因此漸漸被疏遠了。
黃歇任宰相的第二十五年，楚考烈王病重。黃歇的門客朱英對黃歇說：“世上有不期而至的福，又有不期而至的禍。如今您處在生死無常的世上，奉事喜怒無常的君主，又怎麼能會沒有不期而至的人呢？”黃歇問道：“什麼叫不期而至的福？”朱英回答說：“您任楚國宰相二十多年了，雖然名義上是宰相，實際上就是楚王。現在楚王病重，死在旦夕，您輔佐年幼的國君，因而代他掌握國政，如同伊尹、周公一樣，等君王長大再把大權交給他，不就是您南麵稱王而據有楚國？這就是所說的不期而至的福。”黃歇又問道：“什麼叫不期而至的禍？”朱英回答道：“李園不執掌國政便是您的仇人，他不管兵事卻豢養刺客為時已久了，楚王一下世，李園必定搶先入宮奪權並要殺掉您滅口。這就是所說的不期而至的禍。”黃歇接著問道：“什麼叫不期而至的人？”朱英回答說：“您安排我做郎中，楚王一下世，李園必定搶先入宮，我替您殺掉李園。這就是所說的不期而至的人。”黃歇聽了後說：“您要放棄這種打算。李園是個軟弱的人，我對他很友好，況且又怎麼能到這種地步！”朱英知道自己的進言不被采用，恐怕禍患殃及自身，就逃離了。
此後17天，楚考烈王去世，李園果然搶先入宮，並在棘門埋伏下刺客。黃歇進入棘門，李園豢養的刺客從兩側夾住刺殺了黃歇，斬下他的頭，扔到棘門外邊。同時又派官吏把黃歇家滿門抄斬。而李園的妹妹原先受黃歇寵幸懷了孕又入宮得寵於楚考烈王後所生的那個兒子便立為楚王，這就是楚幽王。幽王在位10年，幽王去世後他的弟弟熊猶即位，這就是楚哀王。哀王即位不到兩個月，就被他同父異母的哥哥負芻給幹掉了，負芻順利即位。而此時秦國已經將統一的刀槍對準了楚國。
李信攻楚
滅燕之後，秦王召集群臣商議：“滅楚需要多少兵力？”老將王翦說：“楚國本來就民風彪悍，再加上當年楚懷王客死秦地，讓楚人對秦非常痛恨，所以要征服楚人、攻取楚國，至少需要60萬大軍。”年輕將軍李信卻對老將的話不以為然，而是相當輕鬆地告訴秦王：“大王隻需給臣20萬軍隊，臣定將楚國全部城池獻給大王！”李信剛剛在滅燕一戰中立下戰功，又因為年輕，深受同樣年輕的秦王嬴政的欣賞。秦王認為王翦已經年老，太過保守膽怯了，不如李信有進取心。王翦看出秦王的喜好，淡淡地說：“自古英雄出少年，臣老了，自愧不如。”秦王並不反駁，王翦接著說：“請大王準許老臣回頻陽老家養老！”秦王雖然很驚訝王翦怎麼突然要回家養老，但還是沒有挽留。
前225年，李信與蒙武率軍20萬開赴楚國戰場。起初，秦軍連戰連捷，李信先攻下平輿（故地在今河北平輿北），蒙武也攻取寢丘（故地在今河南臨泉）。李信又乘勝攻占鄢、郢，接著按照原定計劃揮師向西，與蒙武揮師於城父（故地在今河南平頂山市北），打算一起攻打新郢滅掉楚國。沒想到楚國恰如王翦所說，並非那麼容易就能到手。楚將項燕在抵禦秦軍時並沒有使出全部的楚軍力量，而是雪藏了楚軍主力，隻利用少量楚軍對抗秦軍。李信在輕而易舉取得一係列勝利之後開始自傲起來，對楚軍也放鬆了警惕，卻沒有料到項燕親自率領五萬楚軍，悄悄尾隨李信大軍三日三夜，而李信卻毫無察覺。城父（故地在今河南寶豐東）會師後，秦軍就地休整，準備等力量儲備充足就一鼓作氣拿下壽春（故地在今安徽壽縣）。