《永樂大典》修成後，珍藏在南京文淵閣。永樂十九年（1421），朱棣遷都北京，《大典》也隨之北移，收藏在“文樓”之內。永樂和萬曆年間，雖然都曾有人提議過刊刻，都因“工費浩繁”未能實現。嘉靖三十六年（1557）四月，宮中發生一次大火災，三殿主要建築都被燒毀。文樓在三殿附近，明世宗一夜下了三四道命令，督促搶救，《大典》才得保全。災後，為了防止不測之虞，明世宗很想重錄一部。嘉靖四十一年（1562）秋，命閣臣徐階、禮部侍郎高拱等督飭儒士一百零九人，照原本摹寫了一部作為副本。重錄時訂有嚴格的規章製度，規定繕寫人員晨入晚出，每次領取《大典》必須登記，不許私自帶出雇人代寫；每人每日抄三頁，如遇差錯，發與另寫，不拘一次二次，隻算一頁；發現有混報怠工者，要“罪坐各官”；每冊重錄完畢後，於冊後注明總校官、分校官、寫書官及圈點人員姓名。因此重錄的《大典》幾乎與原本沒有多大區別。重錄工作整整用了六年，直到穆宗隆慶元年（1567）四月才完成。從此《大典》有了兩個抄本：永樂抄本（正本）和嘉靖抄本（副本），分別珍藏在文淵閣和皇史寂兩處。
《永樂大典》由於卷帙浩繁，參加纂修人員眾多，因此前後體例不一，前後錯互舛誤之處，亦在所難免，但這並不影響它的巨大價值。《永樂大典》的最大貢獻在於保存了我國明初以前各種學科的大量文獻資料。在這方麵，清代一些學者對《永樂大典》所作輯佚工作是有一定成績的。清高宗乾隆年開《四庫全書》館時，安徽學政朱筠奏請“校《永樂大典》，擇其中人不常見之書輯之”，得到清高宗的批準，於乾隆三十八年（1773）設立了《四庫全書》館“校勘《永樂大典》散篇辦事處”，先後參加者共三十九人，其中有著名學者戴震、邵晉涵、周永年等。到乾隆四十六年（1781），共輯出書籍：經部六十六種，史部四十一種，子部一百零三種，集部一百七十五種，總計三百八十五種，四千九百四十六卷。其中重要的文獻如西晉杜預的《春秋釋例》，唐林寶的《元和姓纂》、北宋薛居正的《舊五代史》、南宋李心傳的《建炎以來係年要錄》；宋代醫學名著《蘇沈良方》、《博濟方》、《傷寒微旨》等都是亡佚已久的秘籍，全賴《永樂大典》才得保存下來。
《永樂大典》雖有正副本兩部，但它的命運仍然曆受磨難和摧殘，都沒能完整地流傳下來。首先是永樂正本下落不明，一般人認為明亡，文淵閣再次被焚，《大典》的正本，可能在這時被付之一炬。副本流傳至清代，並沒有受到重視。到雍正年間，《大典》才由皇史，殘移藏到翰林院，一些學士和編修官才可以借閱。乾隆初年清代學者全祖望考中進士後，被分到庶常館學習，曾有機會見到這部書，大加稱讚，並抄出《宋元圖經》等海內孤本若幹種，並且寫了一篇《抄永樂大典記》，詳記其事。乾隆三十八年（1773），清政府纂修《四庫全書》，此時《大典》已缺佚兩千餘卷，但仍從其中輯出佚書五百餘種，其保存文獻資料的巨大價值，可見一斑。道光以後，清室日趨衰敗，官吏乘機盜竊，《大典》逐漸流失損壞。但《永樂大典》最大的厄運，還在此後。鹹豐十年（1860）英法聯軍和光緒二十六年（1900）八國聯軍兩次侵入北京，侵略者大肆焚燒劫掠，許多寶貴的文物喪失殆盡，《永樂大典》也同樣遭到浩劫，部分被燒毀，部分被搶走，所餘寥寥無幾，言之令人痛心！
中華人民共和國成立後，對《大典》等珍貴文化典籍製訂了保護措施。國內許多公私收藏家紛紛把自己珍藏多年的《永樂大典》殘本捐獻給國家。散落在國外的，有一部分也回到了祖國。1959年，中華書局將當時搜集到的《永樂大典》七百三十卷影印問世。自1960年至今三十年來，中華書局仍在繼續訪查，又陸續征集到六十七卷，其中除少數幾卷外，多是流散在海外的。仍為線裝套印，稱為《永樂大典》續印本。連同以前影印的七百三十卷，共合七百九十七卷，印製成十六開精裝本，並於其後附印《永樂大典目錄》六十卷，對了解《永樂大典》全書內容很有參考價值。