太宗在位共23年，長孫無忌始終是太宗依靠的重臣。長孫無忌輔佐太宗，也始終盡心竭力。太宗命他參考隋《開皇律》和唐初的《武德律》，編成《唐律疏議》，成為我國封建社會第一部對後世有重大影響的完整法典。他的一係列重大建樹，深受太宗讚譽，稱之為“無忌盡忠於我，我有天下，多是此人力”，他對“貞觀之治”的形成，起到了與房玄齡、杜如晦、魏征不相上下的作用。
有的官僚見長孫無忌權勢過大，就給唐太宗秘密上奏章，請皇帝對之嚴加防範。唐太宗接到這份秘本後，立即交給了長孫無忌，並說：“我們君臣之間應無話不談，不能互相猜疑，否則就會產生隔閡。”就罷，把眾臣召集前來，當著長孫無忌的麵對眾臣說：“我的兒子們年歲都還小，無忌給我立過大功。你們今後不許幹那些新間舊，疏間親的事情。”盡管唐太宗一再表示同長孫無忌親密無間，但長孫無忌總覺得自己權力過大，擔心難免招致怨尤，於是三番五次要辭去宰相一職。他的妹妹文德皇後也極力表示支持，不止一次地請求唐太宗不要再讓其兄參與機密大事。唐太宗無奈隻好答應長孫無忌不當宰相。
長孫無忌可是，過了不久，唐太宗又任命長孫無忌為宰相，並對大臣們說：“我封官是按才能。如果沒有才能，就是我叔叔也不能封他官，如果有才能，就是我的仇人也要封他官。長孫無忌才能出眾，所以我讓他當宰相，幫助我治理國家。”同時，還親自為長孫無忌作了一篇《威鳳賦》，賜給他，在賦中把無忌比喻為“殄亂世而降”，“訓群鳥”的“垂鵬”，因“垂鵬”騰飛而“日月騰光”。並勉勵他像鳳凰一樣給百鳥造福，不為自身謀利。對其信任、器重可謂無以複加，也是寄厚望於無忌。貞觀十七年（公元643年），太宗給長孫無忌等二十四開國功臣畫像，懸掛在淩煙閣，藉以表彰他們的豐功偉績。
長孫無忌沒有辜負唐太宗的厚望，凡是朝廷遇有疑難之事，他無不直言，全力支持唐太宗推行種種政策。太子承乾擔心自己被廢，於貞觀十七年，暗中聯絡一批大臣要推翻唐太宗，事情泄露，承乾被囚禁。唐太宗決心廢黜承乾，另立九兒子李治為太子。唐太宗擔心大臣們反對，事先找長孫無忌、司空房玄齡、兵部尚書李勣三個人商量。長孫無忌首先表態：“我完全擁護，如果有人反對，我就把他殺了。”這樣，李治才得以被立為太子。
長孫無忌對唐太宗的某些不當的措施，並不盲從，而是大力諫諍，直到唐太宗改弦更張，方始罷手。唐太宗將九兒子李治立為太子不久，又想立三兒子李恪為太子。長孫無忌認為太子無過錯，不能輕易變動。唐太宗這才打消了再廢太子的想法。
貞觀二十三年，唐太宗病危之時，把太子托付給了長孫無忌和中書令褚遂良，命他二人輔佐太子治理天下，並把他倆比作霍光和諸葛亮。這樣，長孫無忌成為太宗托付輔佐太子新君李治的第一顧命大臣。
唐高宗李治繼位後，改元永徽，長孫無忌和褚遂良盡心輔佐。治國之策主要出自長孫無忌，李治“無不優納之”。史家譽為“永徽之治”，仍有貞觀之遺風。君臣間和諧無隙，長孫無忌的地位和所得殊榮與貞觀年間相比更是有過之而無不及。高宗曾多次“親幸”長孫無忌家中，封其愛妾所生三個幼子為朝散大夫，命人獨畫長孫無忌之像並加讚語……這些都是永徽五年（公元654年）以前的事。長孫無忌一生的仕途和顯赫的地位在此達到頂峰。此後，圍繞高宗立武則天為皇後一事，長孫無忌開始交了惡運。
廢後事件招致禍端
武則天，因頗有姿色，14歲入宮為才人，後為昭儀，很得太宗喜歡。太宗死後，武則天入感業寺為尼。李治即位後，又把她接回宮中。
永徽六年，高宗要廢掉王皇後冊立武則天為皇後。長孫無忌認為不可，堅決反對，其他大臣韓璦、來濟等人也持同樣態度。理由是武則天曾服侍過先帝太宗，如立為新帝皇後，不合封建人倫道德標準，再者高宗的王皇後是先帝太宗為他所娶，又是名門望族，且無過錯，不可廢掉。然而，頗富權術的武則天竟將親生女兒掐死，誣為王皇後所為。從此，高宗對王皇後更為不滿。
高宗為達到廢王皇後的目的，秘密派人給長孫無忌送去金銀寶器各一車，綾錦十車，希望以此令長孫無忌改變態度。與此同時，武則天的母親楊氏還親自到長孫無忌家中，請求無忌答應並分析利害關係，但長孫無忌始終不答應。
一天，高宗為廢立皇後之事召集褚遂良、於誌寧和李勣等文武大臣計議，李勣托病沒有出席。高宗說：“王皇後沒有生過一男半女，作為皇後，其罪大，難道不該廢掉嗎？”褚遂良第一個挺身而出，明確表示反對。高宗很不高興。第二天，複議此事，褚遂良又說：“陛下如果一定要改立皇後，請選擇其他世家女子，武昭儀侍候過先帝，並受恩寵，現在如果立她為皇後，怎掩天下人的耳目啊！”褚遂良說完就把大臣上朝奏事時用的笏板放在殿階上，叩頭流血，以示抗爭，並說：“將此笏板還給陛下，我請求回老家去了。”