不久，多爾袞排擠政敵濟爾哈朗，以攝政王之尊掌握了朝中大權。多鐸曾謀立多爾袞為君。並且倆人是同母所生。因此，多爾袞將多鐸視為羽翼，委以重任，或帶同作戰，或任為主帥。五六年後，多鐸聲名顯赫，成為明清之際的風雲人物。
順治元年（1644年）四月初九日，多鐸和阿濟格隨同多爾袞率領滿、蒙兵力的2/3及漢軍孔有德、耿仲明、尚可喜各部，由盛京出發，向山海關進軍，準備進取中原。大軍抵達遼河時，明山海關總兵吳三桂遣其副將楊坤至清軍營乞兵請降，並帶來了李自成大順軍攻占北京、崇禎皇帝自縊的消息。多爾袞即令多鐸與阿濟格率軍兼程趕赴山海關。四月二十一日黃昏，清軍在距離山海關7.5公裏外駐營休息。
同時，李自成親率大軍二十萬抵達山海關，從三麵包圍了關內城鎮一山海城，並遣兩萬騎兵截斷了吳三桂與關外的通道。吳三桂自知不敵，頻頻告急多爾袞，請求出兵。多爾袞、多鐸和阿濟格商議後，於二十六日進距山海關外5公裏，在一片石處擊潰大順軍唐通部。吳三桂乘機炮轟李自成大順軍包圍圈，率將十餘員、兵數百騎間道馳至清營，拜見多爾袞，剃發稱臣。隨後，吳三桂為前鋒引導，英王阿濟格率領萬騎為左翼，豫王多鐸率領萬騎為右翼，攝政王多爾袞自率重兵居後，三路清軍相繼入關。
清軍與吳三桂部合流後，已擁有精兵18萬，並占據雄關之險。大軍入關後，即以吳三桂為右翼，出關先攻李自成大順軍，而清軍則在關內蓄銳以待。雙方均全力以赴，殊死酣戰，半日後吳三桂軍漸漸不支。忽聞吹角聲起，多鐸與阿濟格率鐵騎數萬，從吳三桂軍陣右掠出，直撲李自成大順軍。是時狂風大作，塵埃彌漫，大順軍事先不知清兵已入關，見帶甲而辮發的多鐸與阿濟格人馬衝至陣前，始知山海關已易入清軍之手。混戰之中，大順軍將領劉宗敏負傷，部眾自相蹂踐，死者數萬人。當夜，李自成被迫率大順軍撤出戰場，敗走永平（今河北盧龍縣），收殘部撤回北京。
清吳聯軍在山海關擊潰大順軍後，多鐸、阿濟格奉多爾袞之命，以吳三桂軍為先鋒，乘勝追擊。四月二十九日，退回北京的李自成在武英殿舉行即位典禮。典禮完畢，即率大順軍西撤。三十日晚，清軍大隊進抵薊縣，得悉李自成大順軍撤出北京的消息。多爾袞即令多鐸、阿濟格率八旗精銳繞過北京，尾隨追擊大順軍，而自己則帶一部清兵趕赴北京。
多鐸與阿濟格率軍追擊大順軍至固關（今山西陽泉市東北）始還京。順治元年（1644年）十月初一日，順治帝福臨在北京行定鼎登基大典。多鐸晉為親王，受封定國大將軍，統領清軍將士南征。
順治元年十月，清廷調兵遣將，準備一舉摧毀西安的大順政權和南京弘光政權。英親王阿濟格、吳三桂和尚可喜統率的一路清兵，十月十九日從北京出發，目標是先攻陝北，爾後南下西安。而豫親王多鐸則帶孔有德、耿仲明等明朝降將，統另一路大軍進軍南京，平定東南。
正當二路大軍相繼離開北京時，大順軍兩萬餘人東渡黃河，連下濟源、孟縣（今屬河南）等地，並圍攻河南懷慶府城沁陽（今屬河南）。清衛輝總兵祖可法火速趕入沁陽組織守城，河南巡撫羅繡錦則飛章告急清廷，請求派兵解圍。攝政王多爾袞接報，即令多鐸改變預定計劃，先救懷慶，然後攻取潼關，與阿濟格會師西安。
多鐸率大軍立即進抵懷慶外圍，大順軍兵力不敵，主動撤退。十二月，多鐸師至孟津（今屬河南）渡過黃河，大順軍退保陝州（今河南三門峽市）。在靈寶（今屬河南）城外，多鐸大軍擊破大順軍張有曾部，於二十二門進抵潼關二十裏外立營。
當時，大順軍主力已北調陝北，迎戰英親王阿濟格一路清軍。多鐸部突然改變南下路線，迅速推進到潼關附近，使大順軍在戰略上陷於被動。十二月二十五日，李自成、劉宗敏帶增援部隊，從西安匆忙趕赴潼關，阻擊多鐸大軍，拉開了潼關戰役的帷幕。
從十二月二十九日至翌年正月初八日，大順軍先後遣劉宗敏、劉芳亮等大將統兵出戰，均遭挫折。李自成親率馬步兵拒戰，也被多鐸部八旗兵擊敗，損失慘重。初九日，清軍紅衣大炮運至軍營，多鐸即令部隊推進至潼關口，而大順軍則“鑿重壕，立堅壁”阻擊。十一日，清軍發起總攻，先以紅衣大炮轟擊大順軍關防，再以馬步兵輪番衝擊。大順軍派出三百騎橫衝清陣，被貝勒尼堪、貝子尚善擊敗。又分兵襲擊清軍陣後，未獲成功。李自成見敗局已定，被迫退回西安。十二日，鎮守潼關的大順軍將領巫山伯馬世耀率7000人偽降，多鐸部遂占領潼關。同日，馬世耀致信李自成，信使為清兵擒獲，偽降之事敗露。多鐸遂設計擒馬世耀，其部下7000餘大順軍將士統統遇難。