但是，日軍的行動企圖被美偵察機和澳大利亞觀察哨發現了。美軍立刻出動第六十一特混艦隊迎戰。8月24日下午15時05分，雙方在瓜島東南海域展開了瓜島戰役的第二次海戰，美軍稱之為“東所羅門群島海戰”。戰鬥一開始，作為日軍誘餌的“龍驤”號輕型航空母艦當即被美軍轟炸機徹底摧毀。接著，美軍的“薩拉托加”號和“企業”號航母則衝著日本艦隊開去。這時，日軍南雲海軍中將還以為美國的3艘航母都在集中攻擊作為誘餌的“龍驤”號，於是下令發起猛烈的空中攻擊，以殲滅美國的航空母艦艦隊。美“企業”號早就嚴陣以待，艦上53架“野貓”式戰鬥機根本未參加對“龍驤”號的襲擊，專門留在這一刻使用。隻見它們已在濃密的雲層中擺開陣勢，和不久又趕來投入戰鬥的轟炸“龍驤”號航母的轟炸機一起，在空中等待日機的到來。
16時29分，日軍近百架轟炸機和戰鬥機呼嘯著衝了過來，早以嚴陣已待的美軍機群立即迎了上去，雙方展開了激烈的空戰。與此同時，美軍航母上的艦炮也對準日機猛烈射擊。頃刻間，蔚藍色的天空中，千百條火光閃爍的彈道密集地交織在一起。飛在前頭的日本飛機剛一進入高射炮的射程，頓時被打了個粉身碎骨，殘骸紛紛揚揚撒在空中。勇猛的美國飛行員橫衝直撞，打亂了日本人的隊形。轉眼之間，已經擊落了6架日機。混戰之中，30架日本俯衝轟炸機突破封鎖，撲向“企業”號。“企業”號的防空火力與護衛艦隻的高射炮組成了一張炮彈之網，又使數架日本飛機在網中爆炸。但是，拚命衝鋒的日本機群還是突破了這最後的一道防線，接近了自己的獵物。
16時41分，第一批衝過來的日本飛機以70°的舷角進行俯衝，在500米以內的高度投彈，並且在4分鍾之內把3顆炸彈扔到“企業”號的甲板上。“企業”號的飛行信號台被炸毀，100多名艦員陣亡，艦體傾斜3°，艦麵燃起了大火。幸運的是，“企業”號有一支出色的損管隊。這些水兵英勇奮戰，在不到1小時的時間裏撲滅了大火，並使航速恢複到24節。這艘負傷的航空母艦在回收了返航的飛機以後，由1艘巡洋艦和4艘驅逐艦護航，返回珍珠港。這一戰，美軍“企業”號航空母艦損失了17架飛機，癱瘓的時間長達2個月之久。
當日本飛機向“企業”號發動攻擊時，“薩拉托加”號遠離戰場10海裏，並迅速逃走。16時55分，南雲第二攻擊波的18架轟炸機、9架魚雷機和3架戰鬥機也逼進了美軍的第六十一特混艦隊。但是，倒黴的日本人還沒有看見目標，就發現燃油即將耗盡，無可奈何的飛行員隻好返航。至此，日軍為奪回瓜島的首次作戰已經失敗，原訂的登陸計劃被取消。
東所羅門大海戰作為美日雙方爭奪瓜島的第二次交鋒，意味著一種均勢、一種膠著狀態。相持不下的美國人和日本人不斷在賭局中增加籌碼，但都不能達到消滅對方的目的。這一結局對日本人來說，尤其不利。海戰之中，山本預設的圈套又一次失效，盡管沒有像中途島那樣全軍覆滅，但“龍驤”號的沉沒與90架飛機的損失對國力不厚、補充困難的日軍來說，仍然是一個災難。日本人經不起消耗，而山本孤注一擲，企圖殲滅美國太平洋艦隊並迅速拿下瓜島的計劃又全盤落空，使得太平洋戰局蒙上了一層更加濃厚的陰影。
日軍奪回瓜島的企圖接連受挫後，仍不甘心，夜以繼日向瓜島增兵，企圖進行陸地決戰。日軍向瓜島的增援被迫改為以高速艦隻利用黑夜輸送的方式，日本稱之為“老鼠運輸”，美國稱之為“東京快車”。從8月24日至9月4日，日軍以這種方式將山口支隊分批輸送完畢，從而使集結在瓜島的日軍兵力達6200多人。
由於日軍明顯地低估了島上美軍的實力，這支部隊對亨德森機場發動了進攻。在這場稱為“血嶺”之戰的行動中，美軍陸戰隊以40人的代價把日軍趕了回去，日軍傷亡了1200人。這次慘敗驚醒了東京，他們意識到瓜島上的美軍是一支數量可觀的部隊，日軍如果不采取強有力的措施奪回瓜島，將可能永遠地失去它。於是，日軍加快了“東京快車”行動，每夜通過所羅門群島水道運送的日軍多達900人。而美軍陸戰隊處境極為不利，缺乏糧食和彈藥補給，又極易受攻擊。
此時，美軍航母遭到日軍潛艇偷襲，“黃蜂”號被擊沉，“薩拉托加”號受傷。這樣，美軍在整個太平洋海域能夠進行作戰任務的航空母艦隻剩“大黃蜂”號一枝獨秀了。悲觀情緒開始在南太平洋戰區美軍高級將領中彌散。美太平洋艦隊總司令尼米茲察覺到這種悲觀情緒，飛抵南太平洋進行視察。在瓜島，尼米茲很高興地發現以範德格裏夫特將軍為首的陸戰隊員在供應極為匱乏、島上條件十分惡劣的情況下，依然信心十足地守在陣地上。當下尼米茲向範德格裏夫特保證說：“以現有的物資給你以最大限度的支援。”