第二次世界大戰爆發後，隨著戰爭形勢的發展，日本於1941年占領了印度支那半島後，亞太地區形勢然緊張起來。
麥克阿瑟的部隊在雷伊泰島登陸。7月，華盛頓動員菲律賓陸軍與美國駐菲部隊合並，麥克阿瑟被任命為美國遠東軍司令，司令部設在馬尼拉。同年12月7日珍珠港事件爆發，10小時後日機轟炸了菲律賓的美軍克拉克空軍基地，炸毀了機場上幾乎全部美國B-17型轟炸機和大部分戰鬥機，極大地削弱了美國遠東軍的防守力量。
3天後日本開始進攻菲律賓。麥克阿瑟指揮的遠東軍僅有美軍1.9萬人，菲律賓軍1.2萬人，另外還有10餘萬當地民兵。空軍僅剩下菲律賓軍隊的150架飛機，海軍隻有一支小艦隊。
在日軍的強大攻勢下，遠東軍損失慘重並節節敗退，麥克阿瑟隻得放棄馬尼拉的防守，將部隊撤到早已有所準備的馬尼拉灣西麵的巴丹半島組織抵禦。
日軍對巴丹半島多次發動猛攻，遠東軍憑借堅固的工事英勇抗擊，多次擊退日軍。但這時戰爭形勢對遠東軍十分不利，美國在西太平洋地區的空軍已損失殆盡，無法從空中配合陸軍防守再加上此時美政府正花大量精力援助歐洲戰場的反法西斯戰爭，影響了對遠東的援助；日本突然發動太平洋戰爭後，日本海軍在太平洋上一度占據優勢，使美國本土難以有效地支援菲律賓的遠東軍。這一切使巴丹的守軍處境日益惡化。
到了3月，日軍向巴丹大規模增兵，使遠東軍的堅守更加困難。日本方麵興高采烈地宣布，若能生擒麥克阿瑟，將在東京帝國廣場當眾絞死他。這時美國政府為了在太平洋地區進行陸海軍協同作戰，命令麥克阿瑟把軍隊指揮權交給溫賴特將軍，他自己到澳大利亞去擔任新建立的西南太平洋地區盟軍的總司令。3月11日夜裏，麥克阿瑟登上魚雷艇準備駛離巴丹時，向眾人發誓：“我還會回來的！”他離開之後，遠東軍堅守巴丹近兩個月，最後因寡不敵眾而向日軍投降。
麥克阿瑟乘魚雷艇闖過日軍海空巡邏隊的封鎖後，於3月17日到澳大利亞的墨爾本。盡管他受到當地人民的熱烈歡迎，他的心情還是非常沮喪。當他得知巴丹守軍投降的消息後說：“我是那個失敗事業的領導者，從我痛苦的內心深處，我祈禱仁慈的上帝，不久就把那裏的失地收回。”麥克阿瑟這時懷著強烈的複仇情緒，他認為自己活著就是為了早日重返巴丹。他在澳大利亞建立起西南太平洋地區盟軍司令部，積極著手整頓澳大利亞防務，組織和訓練部隊，積蓄反攻力量，製定積極的進攻計劃。他命令他的參謀人員要用“這是巴丹”來回答所有的電話，他本人的專機“吉恩號”也改稱“巴丹號”。
1942年6月中途島戰役之後，美國在太平洋地區逐漸由防禦轉入進攻。麥克阿瑟主張趁勢攻占日軍在西南太平洋最重要的海空軍基地——新幾內亞東部的臘包爾，然後正式開始對日本的戰略反攻。盡管海軍上將尼米茲主張先考慮歐洲戰場而在太平洋地區采取守勢，但因英國不同意盟軍過早渡過英吉利海峽對德作戰，美國決定采納麥克阿瑟的主張先在太平洋地區對日發動進攻。為此必須首先守住美軍在西南太平洋地區的軍事基地，尤其是新幾內亞東南部的莫爾茲比港。
8月25日夜，日軍1200人在莫爾茲比港以東90英裏外的米爾恩灣登陸。這次作戰是對該城的第二個潛在威脅，要不是敵人犯了一個大錯的話，這座城市就將處於南路來自科科達、西路來自米爾恩灣的日軍各路縱隊合擊的壓力下。日軍不知道麥克阿瑟在距離他們登陸點15英裏的島上正在修建一座機場。
即使在有了600人的增援和2輛輕型坦克的支援之後，日軍還是發現他們在人數上和槍炮數量上都遠遠不及對方。他們對米爾恩灣機場掘壕固守的敵軍進行了10天徒勞的正麵進攻。他們從早到晚一直受到美國和澳大利亞戰鬥機“直到槍膛子彈打光才停止掃射”的攻擊。日軍在這場注定要失敗的進攻中共有1000人傷亡，而剩下的幸存者突然撤退了。米爾恩灣的勝利是盟軍在太平洋地麵戰鬥中的首次重大勝利。
與此同時，5000名日軍仍在從科科達向南進發，堅持不懈地向莫爾茲比港跋涉。日軍不斷滲透，守軍節節敗退。
盡管巴布亞的日軍人數還不到盟軍人數的1/2，但他們於9月16日，仍得以前進到離莫爾茲比港不到20英裏的地方。晚上，日軍偵察兵已能看到港口上來回搜索的防空探照燈。澳大利亞人正在山路上建造新的防禦據點，但他們的防禦能力有限。
麥克阿瑟決定攻打日軍的後方。他讓第32步兵師的兩個團開赴新幾內亞發動反擊戰。
9月16日夜，麥克阿瑟給柯廷打了保密電話。他向總理承認他非常擔心。他說：“防守莫爾茲比港的澳大利亞地麵部隊在戰術上的被動保守，嚴重威脅著附近的機場”，“如果阻止不住日軍前進，”在新幾內亞的同盟國部隊將重蹈馬來西亞的覆轍。
正如每個澳大利亞人痛苦地意識到的那樣，那年年初在馬來西亞，澳大利亞一個整個師被一小股日軍包圍並俘虜。麥克阿瑟說形勢很嚴重，他希望布萊梅立即來巴布亞並親自控製局勢。他沒有明確指出，但暗示他希望布萊梅能讓澳大利亞人投入戰鬥。
這是麥克阿瑟一生中的關鍵時刻之一。如果丟了莫爾茲比港，他的軍旅生涯也將隨之付諸東流。
麥克阿瑟早已認識到新幾內亞是澳大利亞的屏障，其東南的莫爾茲比港則是新幾內亞的戰略要地和通向澳大利亞的跳板，因而增強了該地的防備。
1942年7月，日軍兩支部隊約1.3萬人先後在莫爾茲比港東北邊的布納登陸，向西攻占了科科達，8月進入歐文斯坦山向莫爾茲比港進發。中途受到盟軍飛機襲擊，加之補給缺乏，日軍被迫停止前進。
麥克阿瑟率領澳大利亞軍兩個師和美軍一個團，於11月2日收複了科科達。這次戰役使日本意識到原來認為1943年才會開始的盟軍的反攻這時已經開始了。
由於西南太平洋戰場的勝負決定著整個太平洋戰爭的前途，日本決心加強在所羅門群島和新幾內亞的防禦，並新設了三個軍駐紮在這一帶。但在12月中旬，麥克阿瑟指揮盟軍攻陷了布納，把日軍壓迫到了海邊。
1943年1月，沿海日軍被盟軍消滅了1.2萬人。與此同時，日軍在瓜島戰役中也遭到慘敗。
3月22日，日本製定了《陸海軍中關於東南方麵作戰協定》，決定把主要戰場放在新幾內亞。日本聯合艦隊也向南太平洋進軍，企圖阻止盟軍的反攻，並不斷向美軍占領的莫爾茲比港等處發動襲擊，但日軍最終未能攻占莫爾茲比港。
1943年美軍在反攻路線上存在著兩種不同意見。以麥克阿瑟為代表的陸軍主張，應該沿著新幾內亞向菲律賓發動反攻；海軍卻認為應沿著中部太平洋路線反攻。最後華盛頓決定采用“雙叉衝擊”的戰略，從西南和中部太平洋兩路同時發動反攻，使日軍顧此失彼，無法相互援助，最後兩路美軍在菲律賓會師。
在西南太平洋戰場的作戰計劃是，由海軍上將哈爾西先率軍占領所羅門群島東南，建立進攻臘包爾的空軍基地，然後逐步向北推進；麥克阿瑟則隨後率軍進攻新幾內亞北岸的萊城，接著北上占領俾斯麥群島中的新不列顛島；最後陸海軍聯合圍攻臘包爾。
在哈爾西行動成功後，麥克阿瑟於9月5日指揮澳軍第九師在萊城以東登陸，次日又增加了澳軍第七師和美軍一個傘兵團，11日攻占了萊城南邊的薩拉茅阿，15日又攻占了萊城西麵的拉姆普。此時離日軍在新幾內亞的軍事重鎮馬丹僅有50英裏了。
1944年4月2日，麥克阿瑟指揮7000軍隊在萊城西北的賽多爾登陸，向馬丹節節進逼，4月24日攻占了馬丹。4月底他又向臘包爾北部的阿德米雷爾提群島發動進攻，擊潰了4000日軍的抵抗，並將其全殲，5月占領了該群島。
同時哈爾西的部隊也於1944年3月攻克了臘包爾東南的布幹維爾島。這樣，駐守在臘包爾的10萬日軍被盟軍團團包圍，陷入了孤立無援的境地。
1944年暮春，麥克阿瑟率領15個師的盟軍對新幾內亞及其以東群島的日軍發起了最後攻擊，在進攻戰術上，海軍提出了從正麵逐島壓迫敵人迫使其後退的“跳島戰術”。但麥克阿瑟卻認為這種戰術將造成慘重的傷亡，他主張采用一種傷亡更少的戰術，即所謂“蛙跳戰術”或“越島戰術”。
具體就是向敵人防守堅固的主要據點的外圍作跳躍式進攻，不正麵攻擊這些據點，而是迂回到敵人背後，將他們分割包圍，用空軍和海軍切斷敵人的補給來源，將他們困死。不等據點裏的敵人被殲滅，其餘部隊又越過該地，再包圍前麵的敵軍據點。對臘包爾的日軍就采取了這種戰術。
麥克阿瑟的這種戰術很奏效，使盟軍在傷亡較少的情況下得以控製更多的地區。他於這年4月派澳軍從馬丹沿海向西推進，另一方麵下令盟軍主力進攻馬丹西邊的軍事重鎮荷蘭地亞。
4月22日5萬美軍在荷蘭地亞及其東邊的文塔佩登陸，很快突破日軍防線，迅速包圍了艾塔佩東邊的威瓦克，使日軍第18軍軍部和3個師團被圍困在威瓦克，處於孤立無援、坐以待斃的境地。
未等威瓦克的日軍被殲滅，5月中旬麥克阿瑟又指揮美軍向西推進120英裏，跳躍到托埃姆，渡過海峽占領了韋克德島。
5月下旬又指揮部隊跳躍到荷蘭地亞以西350英裏的比阿克島，遭到日軍頑強阻擊，一直激戰到8月美軍才取得勝利。
比阿克島的戰鬥尚未結束時，麥克阿瑟又於7月6日指揮美軍跳躍到了諾埃姆富島，迫使新幾內亞的日軍撤到了最西端的鳥頭半島。但麥克阿瑟又指揮美軍一個師迂回到了鳥頭半島西北的桑薩波角登陸，切斷了日軍退路，打通了向菲律賓跳躍前進的道路。