攻克推羅之後，亞曆山大繼續南進。經過兩個月的圍攻，埃及一箭未發，自動投降。接著亞曆山大在埃及停留一段時間，讓軍隊稍有喘息之機，並建立今天埃及著名的港口城市亞曆山大。在那裏年僅24歲的亞曆山大被譽為法老，稱之為太陽神阿蒙之子。
徹底征服波斯
經過在埃及的休整後他率軍返回亞洲，北上向波斯腹地進發，和大流士做總的清算。在阿貝拉會戰，又稱高加米拉會戰中，亞曆山大的4萬步兵和7千騎兵，麵對大流士禦駕親征召集的波斯帝國各部族傾國之兵。普魯塔克的古典著作《希臘羅馬名人傳》說波斯軍100萬，另一古曆史學家阿裏安則說是4萬騎兵、100萬步兵、200輛大鐮刀戰車、15頭戰象（早於漢尼拔對羅馬的戰爭，在印度以外使用戰象這是曆史記載的第一次）。這些數字當然是大大誇張了的。
真正的波斯軍數字已經不可考，最保守的估計是20萬步兵和4郾5萬騎兵。阿貝拉會戰的結果是古老而龐大的波斯帝國一戰崩潰，大流士逃出戰場。
取得這場勝利之後，亞曆山大率軍進入巴比倫和波斯的兩座都城：蘇薩和波斯波利斯。為了防止波斯國王大流士三世（並非大流士大帝）向亞曆山大投降，大流士手下的軍官把他們的國王暗殺了，時年為公元前330年。但是亞曆山大擊敗了大流士的繼承人，並將他斬首，經過三年奮戰，攻克了整個伊朗東部地區，並繼續向中亞推進。
這時亞曆山大已經征服了整個波斯帝國，本可以返回家園，重新籌劃他的新領土。但是他征服的欲望並沒有得到滿足，而是繼續揮軍進入阿富汗，又從阿富汗穿過興都庫什山脈進入印度。進軍到印度河以東的海達佩斯河，和前來抗擊的印度國王波拉斯夾河對峙，打了他四大會戰的最後一戰：海達佩斯會戰，徹底擊潰了波拉斯的軍隊。因為欽佩波拉斯的勇敢，也為了贏得當地人的擁護，亞曆山大戰後義釋被俘的波拉斯，仍然讓他做印度國王。盡管波拉斯的兩個兒子和一個孫子在戰場上陣亡，波拉斯本人此後仍然對亞曆山大死心塌地地效忠。
此時亞曆山大手下的軍隊已經厭戰，亞曆山大不得不開始西歸，途中他還派人進行了一係列探險活動，包括查明印度河入海口，尋找波斯灣，並繪製海岸地形圖，還想查清裏海究竟是海還是湖……
末搖年
回波斯的第二年，亞曆山大用了近一年的時間對他的帝國和軍隊進行改編，這是一次重大的改編。
亞曆山大從小就認為希臘民族是唯一真正的開化民族，而所有非希臘民族都是野蠻民族。這當然是在整個希臘世界流行的觀點，甚至亞裏士多德也有這種看法。盡管亞曆山大已經徹底打敗了波斯軍隊，但是他逐漸認識到波斯人根本就不是野蠻人，他們與希臘人一樣具有智慧和才能，一樣值得尊敬。因此他產生了融其帝國的兩部分於一體的設想，由此創造了合二而一的希臘波斯民族共和王國，當然是他自己當最高統治者。
據我們所知，他確實想讓波斯人與希臘人和馬其頓人結成同等的夥伴。為了實現這一計劃，他把大量的波斯部隊編入自己的部隊，還為此舉行了一次盛大的“東西方聯合”宴會。在宴會上，幾千名馬其頓士兵同亞洲婦女正式結成夫妻。
他自己雖然從前與一位亞洲公主結過婚，這次卻娶個達賴利斯的女兒為妻。顯然亞曆山大企圖利用這支改編的軍隊再開展征服活動。我們知道他打算入侵阿拉伯，也許還有波斯帝國以北地區，也許打算再次入侵印度或征服羅馬，迦太基和西地中海地區。不管他的算盤如何，結果進一步的征服活動都未能進行。
公元前323年6月初，亞曆山大在巴比倫突然因發熱而病倒，十天後就死去了。
其時還不滿33歲。
亞曆山大並未留下帝位的合法繼承者，與他最親近的是一位昏弱無能的異母兄弟。傳說，當他的朋友在他臨死前要求他指定一位繼承人時，他含糊地說：