西漢以來，玉門關和陽關，即甘肅敦煌以西，今天新疆地方，被稱作西域（當時也把中亞乃至更遠的許多地方，包括在西域這一地理概念之內。這裏所指的西域，主要是指靠近敦煌及和敦煌史地聯係較為密切的新疆地方）。齒漢初年，西域共有三十六國，這些國家大多以城郭為中心，兼營農牧業，有的還能夠自鑄兵器，隻有少數國家逐水草而居，糧食仰賴鄰國供給。西域諸國語言不一，互不統屬，由於自然條件的限製和其它原因，它們每國的人口一般隻有幾千人到兩三萬人，人口最多的龜茲，才有八萬人，最少的僅有幾百人。
天山以北的準噶爾盆地，是一個遊牧區域。盆地東部的天山缺口，是一個重要的軍事要地，由車師(姑師)控製著。車師以西的伊犁河流域，原來是塞種人居住的地方，漢文帝時，敦煌、祁連一帶的月氏人被匈奴人逼迫，向西遷到這裏，趕走了塞種人。後來，河西地區的烏孫人又向西遷徙，把月氏人趕走，占有了這塊土地。烏孫人有12萬戶，63萬口，“不田作種樹，隨畜逐水草，與匈奴同俗”。
從許多地理、地質及考古資料來看，當時的西域地區，其自然生態環境較現今要好得多，也適合於人類的定居和生息。漢代西域地區存在著幾十個國家（有三十六國說、三十國說、四十國說），有時還有大量的軍隊和商旅人等的戰爭和生活補給，其時雖有不斷的較長時期的民族遷移活動，但這裏絕大部分時間都有人類的大量的、大範圍的活動，總是顯示著繁榮與興旺、民族爭鬥與團結互助相互交錯的複雜的曆史畫麵。
漢武帝聽說西遷的大月氏有報複匈奴的意思，募使使大月氏，想聯絡他們來夾擊匈奴。漢中人張騫以郎應募，於建元三年(公元前138年)率眾100多人向西出敦煌過玉門關進入西域，去歸途中兩次被匈奴人俘獲。元朔三年(公元前126年）回到長安，前後達十餘年。他的西行，雖未達到初始的願望，但傳播了漢朝的情況，獲得了大量的西域資料。
元狩元年(公元前122年），漢武帝遣使以求開辟一條經身毒到大夏的交通通道，未果。第二年，漢軍擊攻匈奴，破之，取得了河西敦煌地帶，西域道可通。
元狩四年(公元前119年），張騫再次出使西域，目的是招引烏孫回敦煌等河西故地，並與西域各國聯係，未達目的，於元鼎二年(公元前115年)偕同烏孫使者數十人返抵長安，同時，招引西域各國使者陸續來到長安。從此以後，漢同西域的交往頻繁起來，敦煌成為連接西域各國的重要中繼站和交通要衝及軍事戰略基地。
為了確保西域通道，減除匈奴對樓蘭和姑師的嚴密控製，元封三年(公元前108年），漢將王恢率輕騎出敦煌擊破摟蘭，趙破奴率軍數萬擊破姑師。
元封六年(公元前105年），西漢以宗室女細君與烏孫王和親，以“分匈奴西方之援國”。細君死後漢又以宗室女解憂和親。細君與解憂先後在烏孫多所活動，鞏固了漢與烏孫的聯係，使烏孫成為鉗製匈奴的重要力量。敦煌的邊境地位改變，成為漢通西域及東歐各國的重要補給站和樞紐。
為了打破匈奴對大宛的控製並獲得大宛的漢血馬，武帝於太初元年(公元前104年)和太初三年(公元前102年)兩次派貳師將軍李廣利領軍數萬出敦煌擊大宛西征，迫使大宛與漢軍言和。漢政府在各地駐兵數百，進行屯墾，置使者校尉領護，這是西漢王朝在西域設置行政機構的開始。
征和二年(公元前91年），西域樓蘭王死後，匈奴企圖趁機控製樓蘭，遣質子前往，爭先立為王。漢雖“遣使招新王，令入朝，天子將加厚賞”，也被托辭未往漢朝，更受匈奴反間，數遮殺漢使。於是漢武帝又於征和四年（公元前89年）“遣貳師將軍七萬人出五原，禦史大夫商丘成將軍三萬餘人出西河，重合侯莽通將四萬騎出酒泉千餘裏”，以敦煌為軍事和後勤基地北擊匈奴，盡獲全勝，鞏固了漢王朝對西域的統治。
二、張騫出使西域
言及漢代的中西交通和中西交流，當首言在漢武帝“勤遠略”思想指導下，探險家、史學家、地理學家張騫出使西域的一係列活動。
西漢建元二年(公元前139年），漢武帝派遣張騫等100名應召勇士，從長安出發，由甘父作向導，開始了漫長的探險活動，所負使命係尋找大月氏共擊匈奴。張騫是一個冒險性的人物，他毅然“以郎應募”，“為人強力，寬大信人，蠻夷愛之”。他們經過甘肅南部的隴西郡(今甘肅臨洮），渡過黃河進入河西。因當時的河西走廊和西域廣大地區為匈奴控製，為避開匈奴耳目，他們晝伏夜行，備嚐艱辛。不幸行至南山北麓河西走廊西部的沙漠地帶，因迷失方向，遭遇匈奴大隊騎兵而被扣留罰作奴隸，牧牛放羊。其間匈奴貴族百般誘降張騫，“予妻、有子”，“然持漢節不失”，熬過了整整10年的奴隸生活。元光六年(公元前129年），張騫一行終於伺機逃出，毫不灰心，不忘使命，橫斷沙漠，繼續西行。他們經過饑寒交迫的艱險道路，終於沿天山西北過伊犁河，捷徑到達大宛國（今烏茲別克費爾幹納一帶）。大宛國是以農牧業為主的國家，盛產稻米、芝麻、大蒜和胡蘿卜，還有著名的大宛汗血馬和苜蓿、葡萄等。大宛國王從來往商賈中早就聽說漢朝很富庶，很想和漢王朝交往，隻是道路遙遠阻塞，未能如願。此時張騫的到來，大宛國王喜出望外，增強了與漢王朝交往交流的信心。當他得悉張騫此次西行的目的是要聯絡大月氏共同抗擊匈奴時，隨即派了翻譯和向導，護送張騫經康居(今錫爾河以北鹹海與巴爾喀什湖之間），一直到大月氏。張騫第一次出使西域，整整13年，後來取道塔裏木盆地返回中原，再次為匈奴所虜，囚居一年，逃回長安。他和甘父於西漢元朔三年（公元前126年）回到中原後，對於他所經過的西域諸囯如大宛、康居、大月氏、大夏，乃至安息、條支、身毒等國的各種情況，都詳細而確實地報告了漢武帝。在此基礎上，更增強了漢王朝戰勝匈奴，開通西域、中亞商路的決心和信心，開始了更加積極的出擊匈奴的戰爭。