1938年秋天，延安魯迅藝術學校邀請冼星海任教，同年11月，冼星海和妻子錢韻玲排除國民黨當局的重重阻撓和幹涉，懷著極大的革命熱情奔赴延安。第二年春天，國民黨對陝甘寧邊區實行全麵封鎖，在毛澤東“自己動手，豐衣足食”的號召下，邊區人民開展了轟轟烈烈的大生產運動。冼星海和魯藝的師生們一起上山開荒、刨地打土。在熱火朝天的生產運動中，冼星海滿懷激情地創作了大型歌舞話劇——《生產大合唱》，謳歌邊區人民自力更生的大無畏革命精神。
隨後，冼星海和光未然合作，創作了劃時代的音樂巨著——《黃河大合唱》。作品以排山倒海的雄壯氣勢、熱情奔放的旋律，展現了抗日戰爭的壯麗圖景，熱情地歌頌了不屈不撓的爭取自由解放的英雄兒女。1939年5月11日晚，在慶祝魯藝成立一周年的紀念晚會上，毛澤東對《黃河大合唱》給予了高度評價。同年7月，周恩來自重慶回延安，聽了這部作品的演出後，為冼星海題詞“為抗戰發出怒吼，為大眾譜出呼聲”。很快，冼星海的《黃河大合唱》被推上國際舞台，成為推動世界反法西斯戰爭的戰鬥檄文和喧天鼙鼓。
1940年5月，冼星海赴蘇聯，為大型紀錄片《延安與八路軍》進行後期製作與配樂。後因蘇德戰爭爆發等原因，冼星海被迫羈留於哈薩克的阿拉木圖。在供應十分困難的戰時條件下，他相繼完成了《民族解放交響樂》（“第一交響樂”）、《神聖之戰》（“第二交響樂”）、管弦樂組曲《滿江紅》、交響詩《阿曼該爾達》和以中國古詩為題材的獨唱曲。因勞累和營養不良，冼星海患上了嚴重的肺病。戰爭結束時，他雖回到莫斯科治療卻未能愈痊，於1945年10月在克裏姆林宮醫院病逝，年僅40歲。
他的愛國宣言
我有我的人格、良心，不是錢能買的。我的音樂，要獻給祖國，獻給勞動人民大眾，為挽救民族危機服務。
抗擊外國侵略者可以拿起槍杆子上戰場，這是最直接也是最有力的方式，中華兒女有多少人就是這樣為祖國拋頭顱，灑熱血的。但是除此之外，還有其他的方式，像洗星海作為人民音樂家，用音樂做武器一樣可以抗擊敵人。他用他的歌聲和旋律激勵人們奮勇殺敵，鼓舞人們革命的鬥誌，掃滅敵人的威風，這在某種程度上比洗星海自己拿起槍杆子上戰場更有意義。因為他可以鼓舞更多的人加入戰鬥的行列，給革命增添更多的力量。