除了兄弟姐妹，胡亥對其他不順從的文武大臣也不放過。首先迫害的是蒙恬兄弟，胡亥將蒙毅囚禁在代郡的監獄中，後來胡亥派使者逼蒙毅自盡。然後又派人到陽周的監獄中逼蒙恬自殺，蒙恬開始不從，聲辯說要見胡亥，請他收回詔命，使者不許，蒙恬見生還無望，隻得服毒自盡。對其他忠良，胡亥在趙高的唆使下，也大開殺戒。右丞相馮去疾和將軍馮劫為免遭羞辱而死，選擇了自盡。殺了許多朝中的大臣，趙高還不滿足，又尋找機會唆使胡亥對地方官吏也下毒手。在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥效法自己的父親秦始皇巡遊天下。巡遊途中，胡亥不問青紅皂白，就連連下令誅殺異己，結果弄得大臣們惶恐不安。趙高實際上把無知殘暴的胡亥當成了擴張自己權勢的工具。
“指鹿為馬”是怎麼回事？
秦二世的時候，宰相趙高掌握了朝政大權。趙高為了達到自己徹底專權的目的，對胡亥說了一大通很有“道理”的話，大意是說胡亥年輕，經驗不足，而且皇帝也應該少和大臣們見麵，以免在大臣們麵前暴露自己的弱點。如果能居住在深宮聽取趙高他們的彙報，有他們這些“棟梁之才”來輔佐，那國家便會治理得更好。胡亥一聽有道理，從此便呆在後宮中享樂，朝中大小政事都由趙高一人來獨斷專行。
趙高雖然大權在握，但也害怕大臣們聯合起來反對他，為了試驗大臣對他的真實態度，趙高精心策劃了一起讓自己遺臭萬年的政治事件：指鹿為馬。
有一天上朝時，趙高牽著一隻梅花鹿對二世說：“陛下，這是我獻的名馬，它一天能走一千裏，一夜能走八百裏。”二世聽了，大笑說：“丞相啊，這明明是一隻鹿，你卻說是馬，真是錯得太離譜了！”趙高說：“這確實是一匹馬，陛下怎麼說是鹿呢？”二世覺得納悶，就讓群臣百官來評判。有人沉默不語，有人害怕趙高而回答是馬，也有人據實而言。事後，趙高陰謀殺害了那些回答是鹿的人。從此，人人自危，沒有人再敢說趙高有錯。
秦二世是怎樣被迫自殺的？
經過趙高“指鹿為馬”的事件後，胡亥以為自己得了迷惑病，於是叫來太卜掐算，太卜說是因為他祭祀時齋戒不好引起的。胡亥聽言，便到上林苑裏重新齋戒，開始還能堅持，過了沒多久又開始享樂了。有一次，胡亥將誤入苑中的人當場射死，趙高知道後又借題發揮，先是讓他的女婿閻樂上奏說，不知誰殺了人，將屍首扔到了苑中。然後趙高又裝模做樣地對胡亥說，皇上因為是天子，所以射死了無罪的人要受上天懲罰，同時鬼神會奉命降災的。胡亥很害怕，趙高趁機叫他暫時到別處的行宮去躲一躲，胡亥依言而行，趙高在朝中儼然皇帝一般。
胡亥此時並不了解天下的真實情況，等到陳勝的軍隊逼近了都城鹹陽，他這才感到危機臨頭。胡亥聽從了章邯的建議，讓他率領釋放的驪山刑徒出戰迎敵。這些刑徒常年從事體力勞動，身體強壯，剛剛被釋放，士氣很高，在勇將章邯的率領下，起初他們打了很多勝仗，戰勝了陳勝和項梁的部隊。但後來，項羽破釜沉舟與章邯決戰，章邯作戰失利，向胡亥請求救兵增援，卻又被趙高猜疑拒絕發兵。走投無路的章邯最終投降了項羽。章邯叛降後，秦軍便不堪一擊，秦朝江山危在旦夕。到這時，胡亥才猛然醒悟過來，原來趙高說的天下太平竟是謊言，現在天下已經亂得要亡國了，胡亥言談之中對趙高很是不滿。
趙高恐懼不安，就暗中跟他的女婿鹹陽縣令閻樂、他的弟弟趙成商量說：“皇上不聽勸諫，如今事態危急，想要把罪禍推給咱們家族。我想另立天子，改立公子嬰。”於是，趙高的女婿閻樂領著上千人，假稱抓捕盜賊，直闖胡亥的行宮，閻樂走上前去曆數二世的罪狀說：“你驕橫放縱、肆意誅殺，天下的人都背叛了你，怎麼辦你自己考慮吧！”二世說：“我可以見丞相嗎？”閻樂說：“不行。”二世說：“我希望得到一個郡做個王。”閻樂不答應。又說：“我希望做個萬戶侯。”還是不答應。二世又說：“我願意和妻子兒女去做普通百姓，跟諸公子一樣。”閻樂說：“我是奉丞相之命，為天下人來誅殺你，你即使說再多的話也無用。”無奈，胡亥抽劍自刎。