公元前121年，漢武帝任命霍去病為驃騎將軍，率兵進攻匈奴右賢王部，霍去病在隴西一帶大敗匈奴，匈奴從此遠遁大漠。為了進一步鞏固戰果，漢武帝派遣使者出使西域，以求聯絡西域各國共同對抗匈奴。當時，西域地區最大的王國是烏孫（在今新疆伊犁河流域），與匈奴相處最近，於是，張騫建議漢王朝下嫁公主，與烏孫聯姻，以達到共同夾擊匈奴的目的。
漢武帝接受了張騫的建議，公元前105年，漢武帝封江都王劉建的女兒劉細君為公主，下嫁烏孫國王昆莫（烏孫王號）獵驕靡，但僅僅過了幾年，細君公主便因悲愁過度離世。為了繼續保持這種政治聯姻，漢武帝經過深思熟慮，決定再選派一位宗室女和親烏孫，於是，這個重任就落在了楚王劉戊孫女劉解憂的身上。
公元前101年，被封為公主的劉解憂告別了長安，告別了親友，踏上了和親之路。來到烏孫後，解憂公主成為軍須靡的夫人，為了使自己能夠盡快融入這個遊牧民族，她努力適應當地的生活習慣，積極學習烏孫語言，並盡力和烏孫貴族打成一片。
幾年後，軍須靡去世，他的堂兄弟翁歸靡即位，按照烏孫國的習俗，新即位的國王要繼收上一位國王的夫人做妻子，於是，翁歸靡娶解憂公主為妻。
公元前87年，漢武帝劉徹駕崩，劉弗陵繼承皇位，史稱漢昭帝。匈奴這時趁機卷土重來，接連進犯五原、朔方等地，而且還與車師國結盟，在公元前74年出兵烏孫，要求翁歸靡交出解憂公主，並斷絕與漢朝的一切往來。麵對匈奴的挑釁，解憂公主毫無懼怕，她毅然上書漢昭帝，建議漢、烏聯合出擊匈奴。公元前72年，時值漢宣帝在位，漢、烏組成聯軍二十萬，東西夾擊匈奴，使匈奴元氣大傷，從此一蹶不振，漢朝北邊的威脅基本消除。
隨後，翁歸靡為了發展與漢朝的和親關係，決定立他和解憂公主的長子元貴靡為嗣。公元前64年，翁歸靡上書，為元貴靡求親。漢宣帝答應了他的請求，封解憂公主的侄女相夫為公主，前往烏孫和親。但是當和親隊伍行進到敦煌時，卻突然傳來翁歸靡去世，軍須靡的匈奴夫人所生子泥靡即位的消息，漢宣帝立刻召回了和親隊伍，單方麵取消了婚約。
為了遵從烏孫習俗，更為了維護漢朝在烏孫的勢力，深明大義的解憂公主做出嫁給泥靡的決定。但是，因為政見不同，泥靡和解憂公主之間的夫妻關係並不融洽，時常劍拔弩張，而且泥靡殘暴凶狠，使烏孫子民怨聲載道，為了使烏孫重新興旺，解憂公主與出使烏孫的漢朝使者策劃在接風酒宴上刺殺泥靡，可惜行刺武士利劍刺偏，隻擊中泥靡右膀，受傷的泥靡倉皇逃命，藏匿深山。
經過漢王朝的幾經調停，烏孫國最終一分為二：解憂公主的長子元貴靡任大國王；匈奴公主的兒子烏就屠任小國王。
解憂公主在烏孫生活了半個多世紀，共嫁兩代三任國王，生育多個子女，除了四子鴟靡九歲夭折外，她的大兒子出任烏孫大國王，次子成為沙車國國王，小兒子當上烏孫大將；大女兒做了龜茲國王後，次女嫁給烏孫侯王，這加強和鞏固了漢王朝與西域諸國的關係。
甘露三年，解憂公主回到漢朝，兩年後病逝，終年七十二歲。因為解憂公主成功聯合烏孫與漢朝夾擊並大敗匈奴主力，使得內部發生分裂，一部分人開始謀求與漢朝和親，於是就有了後來盡人皆知的昭君出塞的故事。