與此同時，在北麵200海裏處，受重創的“大黃蜂”號上的艦載機發起了以牙還牙的第一次攻擊。威德赫爾姆海軍上尉的“無畏”式俯衝轟炸機猛烈轟炸“翔鶴”號，他的護航戰鬥機與敵“零”式戰鬥機在空中角鬥。這艘日軍旗艦的飛行甲板被6顆1000磅的炸彈撕開，使南雲萬分擔憂。但是美俯衝轟炸機的攻擊沒有得到攜帶魚雷的“複仇者”式飛機很好的配合，好幾分鍾後，“複仇者”們才飛到，但全被日機一一擊落。“翔鶴”號乘機逃跑了，雖已不能供飛機起降，但其艙室和輪機基本無損。“大黃蜂”號的第二攻擊波沒有找到要攻擊的敵航母目標，將日重巡洋艦“築摩”號打了個半死。“企業”號的艦載機飛行員們被中途的遭遇戰纏得精疲力竭，最後終於甩掉敵機飛臨戰區時，攻擊效力已如強弩之末。
南雲不得不在戰鬥中下令他的參謀人員把艦隊司令旗從“翔鶴”號航空母艦轉移到一艘巡洋艦上去。不過，他這次的處境要比中途島海戰時有利：大型航空母艦“瑞鶴”號仍具正常的戰鬥力，艦上的飛機和輕型航空母艦“隼鷹”號上的飛機偕同近藤的戰列艦編隊，早已出發前去攻打美軍了。他從紀律不嚴的美軍飛行員的交談中，截聽到美軍隻有2艘航空母艦，而且其中一艘已嚴重癱瘓。現在全看一小時前派出的由64架飛機組成的第二攻擊波是否能夠得手了。
金凱德的處境甚為不妙。他的攻擊機群已悉數派出，現正等待他們的返航，甲板上一部分戰鬥機正在加油，為下一步的空戰作準備。上午10時剛過，“南達科他”號戰列艦突然從雷達上收到警報：敵人的第2攻擊波正從西北方向50海裏處逼近。這次，“企業”號是日機的主攻目標。俯衝轟炸機不等魚雷機飛來，就不斷地從高空和低空輪番發起進攻。有5架日機衝過了“野貓”式戰鬥機的攔擊，但全被特混艦隊所配備的“博福斯”高炮擊落。“南達科他”號的防空火炮打得猛烈而準確，因而“企業”號沒有受到太大損傷，隻有飛行甲板被擊中3顆炸彈。在日機第2攻擊波和第3攻擊波之間有將近40分鍾的間歇，美國2艘航空母艦上的飛機得以利用這段時間集結在一起，共同保護“企業”號。11時，從“隼鷹”號輕型航空母艦上飛來的四架日機被嚴陣以待的“野貓”式戰鬥機打得一敗塗地，密集的炮火擊落了10架敵機。金凱德的旗艦再一次死裏逃生，但“南達科他”號戰列艦和“聖胡安”號巡洋艦中彈受創。金凱德下令第16特混大隊向東麵撤退。
日軍損失的艦載機超過了100架，但南雲並不想讓美國人溜掉。幸存下來的“瑞鶴”號和“隼鷹”號航空母艦已回收了相當數量的飛機，且重新加了油。下午1時，南雲準備好了發動第4次攻擊波。一小時後，從“瑞鶴”號起飛的日機群發現了正被拖著行駛的“大黃蜂”號。一條魚雷擊中了這艘傷痕累累的航空母艦，海水迅速湧入機艙，艦體傾斜得更加厲害了，救火隊員再次得到了棄艦的命令，驅逐艦將跳海的艦員一一救起。此時“隼鷹”號的10架俯衝轟炸機因找不到“企業”號的蹤跡，隻得將炸彈扔向“大黃蜂”號。第17特混艦隊的2艘驅逐艦對準這艘棄艦發射了魚雷，但最終擊沉“大黃蜂”號的任務交給了近藤海軍中將的戰列艦編隊。晚11時，當4艘日本戰列艦駛近大火滔天的“大黃蜂”號後，發現它已傷得連拖走也不可能了，遂用4條魚雷將它打發到了海底。
聖克魯斯海戰使美南太平洋海軍遭到了挫敗，美國沉沒了一艘寶貴的航空母艦，另一艘受傷，而日本隻損傷了一大一小2艘航空母艦。這場較量的結果讓哈爾西覺得他以後的日子不會太好過，他隻剩下一艘受創的航空母艦和一艘戰列艦，用以保持向被圍困的瓜島數萬名陸戰隊員和陸軍官兵提供給養的海上補給線的暢通。但珍珠港分析的瓜島戰略態勢遠比哈爾西樂觀，“瓜達爾卡納爾島總的形勢並非不利”，太平洋艦隊司令部的參謀們在這場戰鬥結束後總結說。在尼米茲看來，聖克魯斯海戰隻是日方一次戰術性的失利，美軍付出了高昂的代價，換來了長遠戰略上的勝利。日本海軍損失了100多架飛機，美國海軍損失了74架飛機，但這次海戰給日軍造成的損失是難以用雙方飛機數量的損失所能說明的，因為聯合艦隊再也損失不起有經驗的艦載機飛行員了，作戰報告表明，日機發動進攻時已明顯不如以往機敏和老道。而美國培訓飛行員和製造飛機的速度是日本所望塵莫及的，因此美太平洋艦隊隻會越來越強大，而日聯合艦隊卻將逐漸衰弱下去。