當羅馬被查理昆特軍隊1527年5月6日。占領及美第奇家族被驅逐依波利特和亞曆山大·德·美第奇於1527年5月17日被驅逐。的消息傳到佛羅倫薩，共和黨派和國民的意誌被喚醒，米開朗琪羅也首當其衝地站在了佛羅倫薩反叛軍的首列。依然是這個人，在和平年代向家人建議要像逃避瘟疫一樣逃避政治事務的人，如今處在一種極度的興奮狀態中，無論瘟疫還是政治都不再讓他懼怕。他留在佛羅倫薩，這個瘟疫肆虐、政治動亂的地方。他的弟弟布奧納羅托染上了瘟疫，在他懷中死去。1528年7月2日。1528年10月，他參與了關於防禦佛羅倫薩城的商議活動。1529年1月10日，他當選為防禦工程的督造者。4月6日，他被任命為佛羅倫薩防禦工事總督兼財政長官。6月，他前往比薩和阿勒左及利物爾城堡視察。7月和8月，他被派往費拉爾考察著名的防禦工程，並與深諳防禦工程的公爵進行商榷。
米開朗琪羅注意到，佛羅倫薩防禦的製高點是聖米尼阿多，於是決定在這個製高點築起堡壘。但是，不知為什麼，他的決定遭到卡波尼旗手的反對，他還試圖讓米開朗琪羅遠離佛羅倫薩。依據米開朗琪羅的秘密告白。因為懷疑卡波尼和美第奇一派有意除掉他，並阻止城市防禦工作，米開朗琪羅在聖米尼阿多駐紮下來，再也沒有離開。他那病態的多疑症使他相信一切叛變的傳言，尤其在這樣一個被占領的城市。而這次，所有的傳言都十分有理有據。卡波尼作為嫌疑人之一，被弗朗西斯科·卡兒杜西替代。但同時也將馬拉代斯塔·巴格裏奧尼這個辦事不牢靠的人任命為總督，也就是此人後來將佛羅倫薩城拱手讓給了教皇。米開朗琪羅預見到了他的罪行。他把自己的擔憂告訴了執政官。“卡兒杜西長官不但沒有向他致謝，反而製止他，侮辱他，指責他總是疑神疑鬼、膽小怕事。”康狄維敘述，“他的確應該接受這好意的勸告，因為當美第奇家族重回佛羅倫薩時，他被砍頭處死”。馬拉代斯塔性格剛烈，在危及自己的對手麵前從不作出任何讓步，這個人當時在佛羅倫薩勢力強大，與最高元帥的職位相當：他得知米開朗琪羅檢舉了自己。米開朗琪羅開始慌張起來。
“我本來毫無顧慮，堅定地等待著戰爭結束，”他寫道，“可是周二早上，即9月21日，有人來到聖尼可羅大門外我所守衛的堡壘處，悄悄告訴我，如果我想逃命，就不能再待在佛羅倫薩了。他跟隨我來到我的家中，和我一起就餐，為我找來馬匹，直到看到我出了佛羅倫薩城他才離開。”1529年9月25日，米開朗琪羅寫給巴蒂斯塔·德拉·帕拉的書信。
瓦爾奇對此作了補充說明，“米開朗琪羅讓人把三件襯衣做成襯裙的樣子，把一萬兩千弗羅林金幣縫在裏麵，然後逃離了佛羅倫薩。這件事並非毫無困難，他是在瑞納爾多·克爾斯尼和他學生安東尼奧·米尼的陪同下，從監管最不嚴的正義門逃走的”。
“我不知道到底是上帝還是魔鬼在推動我往前走，”幾天之後米開朗琪羅寫道。
他那荒唐的驚懼症讓他頻繁產生不正常行為。他異常慌亂失措——如果這是真的，那很有可能像人們所傳說的那樣：他路經卡斯特勒努奧沃時，見到前任旗手卡珀尼，向他敘述發生的一切時渾身戰栗，以致幾天之後這位老人因驚嚇過度而身亡！賽格尼記載。
9月23日，他來到了費拉爾。當地公爵盛情邀請他作客府邸都被正頭腦發熱的他拒絕，而選擇了繼續逃命。9月25日，他到達威尼斯。執政官派遣了兩名侍從，以便他在需要的時候使用。但他對此感到羞愧並野蠻地拒絕了，並匆忙逃到基屋德卡。在那，他還覺得不夠遠，於是打算逃亡到法國去。在他到達威尼斯的同一天，他不安而緊張地給巴蒂斯塔·德拉·帕拉寫了一封信，巴蒂斯塔·德拉·帕拉是當時弗朗索瓦一世在意大利代辦藝術品的朋友：
巴蒂斯塔，最親愛的朋友，我已離開了佛羅倫薩，想前往法國。我到威尼斯的時候，有人在路上告訴我，如果要去法國，就得經過德國，這對我來說充滿艱難險阻。您還想去法國嗎？……我請您告知我您希望我在什麼地方等著您，這樣我們可以一起去……我也請您，一收到這封信就盡可能快地回複我，因為我去那的欲望日趨減弱。如果您改變主意，也請讓我知道，這樣我可以早作決定，我要不惜一切代價單獨前往……1529年9月25日，米開朗琪羅寫給巴蒂斯塔·德拉·帕拉的書信。