董卓入朝亂政，“性殘忍不仁，遂以嚴刑協眾，睚眥之隙必扳，人不自保”。董卓的殘暴本性與政治野心相結合，便直接導致了他對東漢政權和社會的巨大破壞。董卓率軍初次進兵洛陽時，見城中富足貴族府第連綿，家家殷實，金帛財產無數，便放縱手下士兵，實行所謂“收牢”運動。這些士兵到處殺人放火，奸淫婦女，劫掠物資，把整個洛陽城鬧得雞犬不寧，怨聲載道。控製中央政權後，董卓殘忍不仁的惡性更加膨脹，經常派遣手下士兵四處劫掠，殘暴百姓。漢獻帝初平元年（190年）二月，董卓部屬的羌兵在陽城搶劫正在鄉社集會的老百姓。士兵們殺死全部男子，凶殘地割下他們的頭顱，血淋淋地並排掛在車轅上，令人觸目驚心。此外，他們還趁機擄走大批婦女和大量財物。回到洛陽後，他的手下將領把頭顱集中起來加以焚燒，把婦女和財物賞賜給士兵，對外人宣稱是戰勝敵人所得。一次，朝中許多官員被董卓邀請去赴宴。官員們都莫名其妙，不知董卓葫蘆裏到底裝的什麼藥。宴會上，董卓興致高昂，招呼大家不要顧忌，暢懷痛飲。酒過三巡，董卓突然起身，神秘地對在場的人說：“為了給大家助酒興，我將為各位獻上一個精彩的節目，請欣賞！”說完，擊掌示意，狂笑不已。頓時，整個宴席變成了肅殺的刑場。董卓把誘降俘虜的幾百名北方反叛者押到會場正中央，先命令士兵剪掉他們的舌頭，然後有的人被斬斷手腳，有的人被挖掉眼睛。其手段之殘忍，令所有在場官員和士兵慘不忍睹，許多賓客手中的筷子都被嚇得抖落在地。董卓卻若無其事，仍然狂飲自如，臉上還流露出揚揚得意的神色。
另有一次，董卓把俘虜來的數百名起義士兵先用布條纏綁全身，頭朝下倒立，然後澆上油膏，點火活活將他們燒死，可謂殘忍至極。遷都長安時，為了防止官員和人民逃回故都洛陽，董卓將整個洛陽城以及附近二百裏內的宮殿、宗廟、府庫等大批建築物全部焚火燒毀。昔日興盛繁華的洛陽城，瞬時之間變成一片廢墟，淒涼慘景令人頓首痛惜。為了攫取財富，董卓還派呂布洗劫皇家陵墓和公卿墳塚，盡收珍寶。整個洛陽城狼藉不堪，在董卓肆意踐踏破壞下，已是千瘡百孔，滿目瘡痍。曹操對此悲憤不已，他寫了一首詩《薤露行》，予以譏諷：賊臣持國柄，殺主滅宇京。蕩覆帝基業，宗廟以燔喪。播越西遷移，號泣而且行。瞻彼洛城郭，微子為哀傷。
董卓掌權後，國家製度朝令夕改，反複無常，嚴重阻礙了整個國家政權機器的正常運轉。其中，他頒布的法律刑罰尤為混亂無度，不成體統：對普通老百姓往往實施嚴刑酷法，而對親信家族，則違法不究，一切都取決於董卓個人的意誌。《魏書》記載：董卓專門指派司隸校尉劉器登記所謂“為子不孝，為臣不忠，為吏不清，為弟不順”的臣民，凡是冊上有名者，都應處死，財產沒收。不久，整個社會便民怨沸騰，冤獄遍地。為了聚斂巨額財富，董卓大量毀壞通行的五銖錢，還下令將所有的銅人、銅鍾和銅馬打破，重新鑄成小錢。粗製濫造的小錢不僅重量比五銖錢輕，而且沒有紋章，錢的邊緣也沒有輪廓，不耐磨損。小錢的流通直接導致了嚴重的通貨膨脹：貨幣貶值，物價猛漲。據史書記載，當時買一石穀大概要花數萬錢。老百姓苦不堪言，生活陷於極度痛苦之中。董卓卻利用搜括來的錢財，整日歌舞升平，尋歡作樂，生活荒淫無度。
惡有惡報，董卓的倒行逆施終於激起了廣大人民的憤怒與反抗。許多有誌之士出於對國家危亡的考慮，長期與董卓進行不屈鬥爭，在很大程度上打擊和動搖了董卓的地位和基礎，同時也緩解了董卓對整個東漢政權的破壞影響。起初，議郎楊勳與左將軍皇甫嵩秘密商議，準備共同討伐董卓，後來由於皇甫嵩被征調，楊勳勢單力薄，才就此罷休。初平元年（190年），冀州刺史韓馥、兗州刺史劉岱、豫州刺史孔伷、南陽太守張谘和袁紹等十餘人紛紛起兵反對董卓，從此便掀起了大規模持續反抗董卓的鬥爭浪潮。不久，長沙太守孫堅率領豫州各郡軍隊征討董卓，在梁地（今汝州梁縣西南）被董卓部將徐榮打敗，聯合孫堅反董卓的潁州太守李曼也被生擒。接著，河內太守王匡又屯兵河陽津（今河南省孟縣西部的黃河渡口），準備進攻董卓。不料老謀深算的董卓早有覺察，先派疑兵向王匡挑戰，暗中卻派精銳部隊從小平津渡河北上，繞道偷襲王匡所部。王匡大敗，幾乎全軍覆沒。第二年，孫堅重新收攏流散部屬，進駐梁縣，準備再度討伐董卓。董卓派胡軫、呂布迎擊孫堅。由於胡、呂二人心存芥蒂，不能相處，還沒交戰，士兵就渙散逃離。孫堅趁機出擊，胡軫、呂布大敗而逃。董卓見勢不妙，不得不派部將李傕向孫堅求和。孫堅不理，繼續進攻距洛陽隻有九十裏的大穀。董卓被迫率軍出戰，被孫堅擊敗，退駐澠池。孫堅乘勝追擊，遇呂布，大敗呂布後，出兵函穀關，分兵兩路，直取新安和澠池。此時，山東諸路豪傑也紛紛揭竿而起，共同起兵聲討董卓。被多方義軍逼得無路可走的董卓決定遷都長安，以避鋒芒。但是，征討董卓的鬥爭並沒有因遷都長安而有絲毫鬆懈，而是更加風起雲湧。這時，董卓已成了眾矢之的。越騎校尉伍孚對董卓的倒行逆施十分痛恨，發誓親手殺死董卓。一天，伍孚身藏佩刀，前來拜見董卓。交談完畢，伍孚便告辭離去。董卓起身出門相送，用手輕輕拍著伍孚的後背，表現出極其親切的樣子。伍孚瞅準機會，猛地抽出佩刀向董卓刺去。由於殺人心切，用力過猛，失手沒刺中要害。董卓大驚，慌忙奮力反擊，並急呼警衛出手相救，這才脫離危險。伍孚在與警衛鬥爭過程中，由於寡不敵眾，被亂劍刺死。事後，董卓大罵伍孚包藏禍心，不講仁義。當時，天下老百姓為了表達對董卓的痛恨，到處傳唱《千裏草》的歌謠，希望他盡快死去。