高郵之戰
在各地起義軍中，泰州張士誠的勢力對元朝威脅較大。元順帝曾命令淮南江北行省出兵鎮壓，以失敗告終。至正十四年（1354年）九月，元順帝命脫脫再次出兵討伐張士誠。
張士誠是淮南泰州人，以船運鹽為生，兼販私鹽。因受到當地土豪劣紳的欺淩而憤怒不平。聽說韓山童、劉福通在穎州起事，張士誠很受鼓舞。至正十三年（1353年）春，張士誠帶領幾個兄弟殺死當地的富豪官吏，並放火焚燒他們的房子。當地鹽丁苦於官役過重，怨恨官府，紛紛前來投奔，張士誠勢力不斷強大。三月，張士誠宣布起義，攻占泰州。
張士誠在泰州起義，影響了元朝的鹽稅和漕運收入，又與正在大江南北奮戰的各支紅巾軍遙相呼應，對元朝的威脅極大。元順帝派人前去鎮壓失敗後，便派高郵知府李齊前去誘降。張士誠一度答應投降，但當行省參知政事趙璉催逼他修治戈船，去攻打紅巾軍時，他怕吃虧，又起兵執殺趙璉，不久攻占高郵。
至正十四年（1354年）正月，張士誠在高郵自稱減王，建國號大周，年號天右。六月，攻占江北重鎮揚州，切斷京杭大運河的漕運。元代江南的經濟遠較北方發達，特別是江浙行省“財賦居天下十七”。大運河一被切斷，江南的歲貢和稅糧都有斷絕的危險。元順帝因此驚恐不已，九月派脫脫率領諸王、各省軍馬及西域兵、西番兵、高麗兵，去高郵鎮壓張士誠。南方許多地主武裝，也紛紛出動，積極參與這次圍剿。
脫脫統領百萬兵至高郵，圍攻高郵一個多月，遭到張士誠的堅決抵抗。但張士誠畢竟兵力有限，在元兵攻破外城後，張士誠就難以堅持下去，於是“日議降附，又恐罪在不赦”，正在猶豫不決之時，事情卻出現了戲劇性的變化。
就在元軍即將要攻下高郵的時候，元朝內部的黨派之爭再次激烈起來，一心想整掉脫脫並取而代之的中書平章政事哈麻，趁機彈劾脫脫，對元順帝說脫脫出兵高郵後，“傾國家之財以為己用，半朝廷之官以為自隨，出師三月，略無寸功”。元順帝對哈麻十分信賴，對他的話深信不疑。因此一怒之下，以“勞師費財，不勝重任，坐視寇盜，已逾三月，恬不為意”的罪名，下詔削奪脫脫的官爵，並命河南行省左丞相太不花，中書平章政事月闊察兒，知樞密院士雪雪，代脫脫統兵。脫脫手下將士都十分氣憤！紛紛勸告脫脫：“將在外，軍令有所不受，丞相隻管一意進取，否則大元的江山就要斷送了！”脫脫聽後說道：“天子有命，我若不從，便是抗命，我隻知有君臣大義，生死利害，在所不計！”脫脫隨即交出兵權。眾將士聽說罷免脫脫的詔書下到高郵，“大軍百萬，一時四散”，“其散如無所附者，多從紅軍”。張士誠乘機出擊元軍，獲得了勝利。
高郵之戰是元末農民戰爭的一個轉折點，不僅拯救了張士誠政權，也間接讓各地紅巾軍勢力再度複蘇，農民起義軍又從劣勢轉變為優勢，紛紛乘勝出擊，把鬥爭重新推向高潮。而元朝政府卻在高郵之戰中受到極大傷害。元順帝臨陣換將，在戰略上犯了重大失誤，致使百萬元軍不戰而潰，“元兵不複振矣”。更重要的是，元廷兵敗後，竟陷入嚴重的內鬥中，致使朝政混亂，再也沒有力量糾集如此多的力量來鎮壓起義軍，元廷不得不轉而依靠各地的地主武裝特別是漢族的地主武裝來鎮壓起義。元順帝已經失去了對全國局勢的控製，大元朝的滅亡已成必然之勢。
腐朽朝政
至正十五年（1355年）脫脫被害後，麵對各地農民起義更大規模的反元鬥爭，元順帝卻為聲色所好，不思進取，厭於朝政。在脫脫後雖啟用丞相十餘人，但或為奸佞小人，或為軍閥武夫，或為無能之輩，結果都是禍國殃民，元順帝的昏庸加速了元朝的滅亡。
元順帝尤其喜歡“十六天魔舞”，所謂“十六天魔舞”，就是16名身穿纓絡流蘇遍體的奇裝異服的宮女，頭戴佛冠，赤腳露臍，表演擺臀扭胯的舞蹈。元順帝十分沉迷於這類舞蹈，甚至親自挑選宮女扮演“天魔”。為了與天魔舞女廝混，他讓人在宮中秘密挖掘地道。歌舞之後，他就與這些天魔舞女在地道裏盡興淫樂。他對寵愛的舞女，決不吝嗇資財，大肆賞賜，甚至傾盡了府庫積粟也在所不惜。而文武百官的俸祿，則僅僅支給茶紙等雜物，弄得朝野上下，一片怨聲。
元順帝不關心朝政，隻知在密道裏與親信們“欣賞”舞蹈，皇後奇氏看著十分焦慮。一次，元順帝到奇氏的寢宮中休息，奇氏見元順帝的心情很好，就大膽進諫道：“陛下應該多留心朝政。後宮嬪妃眾多，足可以侍奉陛下，請陛下不要沉迷於那些天魔舞女之輩，陛下要為國為民操心，要多加愛惜自己的身體啊！”元順帝最聽不得勸，聽到奇氏的話後，臉瞬間變得陰沉，厲聲訓斥奇氏：“古往今來，難道就隻有朕一人是這樣的嗎？還用不著你來勸誡朕！”說完拂袖而去，此後兩個月都不到奇氏的宮中。從此以後，再也沒有人敢拂逆“聖意”。
除了沉迷於“天魔舞”之外，元順帝還喜歡自行設計、建造房屋。元順帝設計的房屋，其精絕程度，甚至超乎現代人的想象。凡是他左右喜歡的宦官在宮外建宅院，元順帝都親自動手，設計出屋宅的模型。而這些模型並不是明清宮廷師用夾板製作的立體“燙樣”，而是按比例縮小的真實材料的模型，其中嵌滿了黃金珠寶。元順帝身旁的宦官們貪圖模型上的黃金珠寶，於是當元順帝詢問他們對自己的作品是否滿意時，這些宦官們就說建築樣式不好或是城內已經出現這樣類似的設計了。元順帝聽到這樣的評價也不生氣，立刻命人把辛苦構置了數十天的模型砸毀，重新構思另建。待元順帝轉身走開，這些宦官們就哄搶被棄模型上鑲嵌的珠寶，這些珠寶可都價值連城，可見元順帝腐敗至極！
為供自己遊玩，元順帝還親自設計了龍舟的圖樣，並令內官在宮內監造，放到從內宮和前宮山下的海子裏。龍舟首尾長120尺，寬20尺，前有瓦簾棚、穿廊和兩暖閣，後有廡殿樓子。龍身和殿宇全部五彩金妝，前頭有兩個龍爪。龍舟內裝有機括，龍舟行走的時候，龍首的眼、口和爪子可以同時擺動。舟上用24名水手，身穿紫杉，腰束金荔枝帶，分別站在兩旁撐篙。還有盛妝舞女，在兩岸牽挽。元順帝還有個創舉，就是在大龍舟上製造宮漏，宮漏高六七尺，寬三四尺，其做法是用木頭先做一個櫃子，把漏鬥壺放在裏頭，漏壺的水自上而下地流動。櫃上設計了一個類似西方的“三聖殿”。櫃的腰部有玉女捧著時刻籌，時刻一到，玉女就會自動浮水而上。櫃的左右立兩個金甲男人，一個敲鍾，一個打鑼。夜裏，神人能按更點擊鍾打鑼，時間不差分毫。每當鍾鑼鳴響時，旁邊的獅子、鳳凰等靈物都聞聲起舞。櫃的東西兩邊設計有日宮和月宮，有飛仙六人立於宮前，每到子時和午時，飛仙能自動走出，步過仙橋，到達“三聖殿”，過一會兒又退到原來的位置。“其精巧絕出，人謂前代所鮮有”。