華盛頓總統在更多的時候同意漢密爾頓的觀點。華盛頓第一任期結束後，傑弗遜辭職返回到故鄉弗吉尼亞。
當華盛頓拒絕擔任第三任期總統之後，約翰·亞當斯當選為總統，而托馬斯·傑弗遜當選為副總統。亞當斯屬於聯邦黨人，傑弗遜則屬於共和黨人，這種混合組合方式的產生是因為撰寫聯邦憲法的人沒有意識到政治派別的問題。他們的計劃是，讓獲得最多選票的人當總統，讓選票得數為第二的人擔任副總統。後來，聯邦憲法作了修改，規定總統和副總統應屬於同一個政治派別。
亞當斯隻擔任了一任總統，之後，傑弗遜當選為總統。由於他認為國家應該盡可能地以低成本運轉，所以他對陸軍和海軍進行了裁軍。同華盛頓不同，傑弗遜從不穿瀟灑漂亮的製服，他也不乘坐由很多馬拉著的四輪車，隻是以步代車或者騎馬。
這個時候，法國宣布密西西比河以西的大片廣袤的未知土地為法國所有。在新奧爾良，法國控製著密西西比河河口兩岸的地區。這意味著，如果法國人不想讓美國的船隻出入的話，它可以隨時關閉河道。但是這條水道對於阿拉巴契亞山以西的美國定居者來說實在是太重要了。1803年，傑弗遜決定從法國手中購買新奧爾良。出乎他的意料，法國的帝王拿破侖竟然同意出售從密西西比河到落基山脈的整個路易斯安那地區。
傑弗遜認為，總統除了具有憲法規定的權力之外不能擁有其他的權力。但是憲法中沒有任何規定說總統可以擁有使美國國土翻倍的權力。可傑弗遜同樣相信，美國的未來取決於西部。這個機會對美國來說實在是太好了，失去這個機會真是可惜。他簽署了購買路易斯安那地區的協議。之後，他要求國會同意他已經做的一切。一些人對傑弗遜超越聯邦憲法所賦予其的權限行事非常惱怒，另一些人則說傑弗遜想成為新領土的皇帝。
與此同時的問題還有巴巴裏（北非除埃及以外的伊斯蘭國家的總稱）的海盜，這些人居住在北非海岸地區。很多年以來，這些海盜戰船虜掠來往於地中海的美國商船，並且將船員扣留以索取贖金。雖然付給海盜們錢要比同他們打仗要經濟多，但是傑弗遜不想這麼做。他派遣一小支美國海軍去攻打這些海盜。這些海盜們吃了幾次敗仗之後，被迫同意讓美國的船隻平安地來往於地中海地區。
1804年，傑弗遜第二次當選總統，開始了他的第二個任期。
法國和英國又開戰了。英國的戰艦經常俘獲美國的商船，以阻止美國人與法國做生意。為避免戰爭，傑弗遜使國會通過了一項禁止美國商船同英國和法國做生意的法律。但是，同英國人的生意是新英格蘭地區很大的一筆對外貿易，這些地區的商人們開始虧損。過了一段時間，傑弗遜意識到，這項法律對自己的國家來說是弊大於利。在他總統任期即將結束的時候，他要求國會通過了幾項法案，其中之一就是廢除這項不得人心的法案。
如果傑弗遜願意的話，他還可以再次當選為總統。但是他總是擔心，如果一個總統的任期太長的話，他就有可能試圖成為一名獨裁者。傑弗遜認為，任何總統的任期都不應該超過兩屆。當然，當總統從來沒有讓他感到過真正的幸福。因此，他拒絕參加第三任期的競選。他回到了被稱為蒙提薩羅（Monticello）的漂亮的家，也回到了當種植園主的生活。像其他南方種植園主一樣（包括喬治·華盛頓），傑弗遜也是奴隸主。他為奴隸製度而煩惱，在他的遺囑中，他使一部分奴隸獲得了自由。他之所以不願意在生前釋放這些奴隸，是因為他這樣做看起來好像是在批評他的擁有奴隸的鄰居，他不想這麼做。有證據顯示，傑弗遜同他的一名叫薩利·海明（SallyHemings）的奴隸保持著長期的緊密關係，據說後者還給他生了幾個孩子。
傑弗遜對這個國家的服務並沒有結束。他規劃並幫助成立了弗吉尼亞州立大學。他將老師們召集在一起，並幫助他們決定應該教授哪些課程。他還給繼任的總統提供建議。托馬斯·傑弗遜同約翰·亞當斯同一天逝世，都是1826年7月4日，正好是他撰寫的獨立宣言發表50周年紀念日。
托馬斯·傑弗遜總統的10條人生哲學
1．今天能做的事情絕對不要推到明天；
2．自己能做的事情絕對不要麻煩別人；
3．決不要花費還沒有到手的錢；
4．決不要貪圖便宜，購買你所不需要的東西；
5．絕對不要驕傲，那比饑餓和寒冷更有害；
6．不要貪食，吃得少一點不會使人懊悔；
7．不要做勉強的事情，隻有心甘情願才能把事情做好；
8．對於不可能發生的事倩不要庸人自擾；
9．凡事要講究方式方法；
10．當你氣惱時，先數到10再說話，如果還是氣憤，那就數到100。