呂不韋死後，秦國的王公貴族們趁機生事，紛紛站出來在秦王政跟前造謠中傷那些外來事秦的官僚政客，稱他們奔赴秦國並非真心實意，而是受東方各國的派遣，來秦做奸細，力圖搞垮秦國，應當把這些人統統趕出秦國。事件的導火索仍跟呂不韋有關，韓國人鄭國在韓獲罪後逃到秦國，呂不韋養作賓客，采納了鄭國的建議動工修建連接渭水與洛水的河渠，並安排鄭國來主持這項工程。先後勞民百萬，曆時十年，竟一直難以完工，耗費了秦巨大的人力物力。有人把這件事反映給秦王，稱鄭國就是來秦國故意消耗秦財力物力的。秦王恍然大悟，怒不可遏，當即下令盡逐各國賓客，楚人李斯當然也在被逐的名單當中。
這是李斯仕途所遭遇的第一道坎，是其壓根不曾想到的意外打擊。麵對冷酷絕情的秦王，他鬱悶至極，卻又不得不默默卷起鋪蓋，無奈地接受命運的這一現實。鬱鬱不快地走到了驪山驛館，李斯越想心中越發難以平靜，曙光初顯的大好前程，就這樣功虧一簣？夜深人靜時分，直覺告訴他，不爭取一下怎麼就知道是不可能呢？假如甘做命運的俘虜，何必赴齊修學、奔秦從政？廁鼠的日子可是非人的日子啊！李斯翻身下床，連夜奮筆疾書，一篇傳誦至今的《諫逐客書》，就是在這樣的情況下寫就的。
我們以往把更多的注意力放在了《諫逐客書》的文采上，而忽視了李斯雄辯的思維才能，這篇奇文更多地展示了李斯在事業遇到挫折時非凡的自我救贖能力，特別是麵對的又是一個強大自負的上司秦王嬴政，他卻能做到處驚不亂，冷靜思索，沉著應對，充分挖掘，係統說理，最終使人不得不承認他論說的合理性，從而成功扭轉了命運的一次可能的滑坡。不僅如此，因了這篇雄辯的文字，李斯反而更讓秦王欣賞。《諫逐客書》可以說是李斯一生走向騰達顯貴的助推器，從此堅實地奠定了他在秦王心目中曠世棟梁之才的地位。
人生的路關鍵處就這麼一步，錯與對邁向何處，往往也隻在一念之間。麵對美好仕途可能遇到的夭折，李斯選擇了大膽地搏一下的態度，這才迎來了雲開霧散的光明前景。看過了李斯的《諫逐客書》，秦王政頻頻點頭，“乃除逐客之令，複李斯官，卒用其計謀。”且官升至廷尉（掌司法刑獄的最高官）。
自秦王十七年（公元前230年）至秦始皇二十六年（公元前221年），秦先後滅掉了韓、趙、燕、魏、楚、齊六國，結束了戰國割據，實現了華夏的統一，建立起專製集權的秦王朝。而李斯全過程參與了滅六國的戰事策劃與實施，其政治才幹得到了充分地發揮。
秦始皇統一六國後，李斯官拜左丞相（百官之首的秦國二把手），他成功地抵達人生理想的峰巔。銳氣、鋒芒這時候不再更多的需要了，代之而起的是沉著、穩重、成熟、內斂。決定這種轉變的因素，是個人追尋的目標變了，已經由過去的攀爬變成了今天的守成、品味和如何安穩地享受權利；進入到明哲保身的階段。我們這時候再看李斯，恭順、謹嚴代替了先前的銳意進取、猛打猛衝。李斯深知，唯一能使他跌翻在地重歸底層的人，隻有秦始皇，那麼小心翼翼地輔君助政，言聽計從地說話辦事，是最明智的選擇。