在維克斯堡一役後，格蘭特終於在美國正規軍中獲得任職，被提升為少將，並任新成立的密西西比師的指揮官。他迅速地控製了查塔努加(Chattanooga)，衝破了叛軍的圍城攻勢，在魯克奧特山贏得了關鍵性的勝利。勝利後格蘭特並未休整，而是乘勝追擊撤退的叛軍。
林肯總統三年來一直在尋找可以結束這場戰爭和維護國家統一的將軍。1864年他認定格蘭特就是他在尋找的那個統帥，9月他提升格蘭特為中將任命其為聯邦軍的總指揮。正規軍的軍官們對格蘭特沒有好的印象，普通的市民聽到的都是他酗酒的故事，對此，林肯隻是簡單的回應，“我需要這個人，他作戰英勇”。
那也正是格蘭特所做的。他很快就接管了統帥權，在戰場上用電報指揮了整個聯邦軍取得成功。意識到南方比不上北方的人力和其他資源，格蘭特開始把一連串的行動建立在損耗資源上(對溫菲爾德，斯科特早年蟒蛇計劃的繼續與延伸)。他一麵命令威廉·T·謝爾曼向亞特蘭大推進，菲利普·謝裏丹壓製申南多亞穀的叛軍，一麵自己同波拖馬可河(Potomac)喬治·米德(George Mead)的軍隊一道抗擊瑞奇蒙德(Richmond)和李在弗吉尼亞的部隊。雖然經曆了一係列血腥的荒原戰役、斯巴薩維利亞戰役(Spotsylvania)和冷港戰役，結果格蘭特並沒在這場戰爭中獲取必需的勝利。事實上，李足以與他匹敵，並在某些情況下領導才能勝過他。但是聯盟軍繼續損失人員，又不能得到補給，他們隻能被迫應付格蘭特的進攻而不能自己主動發起進攻。
1864年6月，格蘭特在弗吉尼亞的彼得斯堡包圍了李的部隊。此時1865年4月1日，格蘭特在五岔口戰役中取得勝利威脅到李的右翼防守迫使他撤退才告結束。格蘭特與李的西撤軍隊平行，並命令謝裏丹切斷他們的撤退路線。4月9日在阿波馬托克郡府，李認識到他已經無力再戰，於是向格蘭特投降。剩餘的南方叛軍在接下來的幾周內也跟著投降了。
格蘭特在戰後一直留在軍中，1866年，國會批準將他提升為四星上將，這是自1799年來唯一一次這樣的提升，1868年格蘭特贏得了他兩次競選中的第一次，成為美國總統。但是被一係列的醜聞摧毀，用人不善，卷入欺詐的醜聞，雖然不是格蘭特本人這樣做，他的總統生涯證明了他是個更好的將軍而非政治家。
在經過1879年不成功的第三次競選活動後，格蘭特搬到了紐約。他很快證明了他的商業技巧並沒有隨著時間的推移而有所長進，他在一次銀行業投資中損失了自己的全部財產。在被診斷出患有喉癌後，格蘭特用生命的最後時間來寫自傳，並在他去世前四天才完成。他於1885年7月23日在紐約的蒙特葛瑞格爾去世，享年六十三歲，這本自傳很成功，版稅足夠支持他家庭未來的生活需要。
格蘭特矮壯、結實、肩膀渾圓，他的軍人風度從未給任何人留下過深刻印象。盡管幾乎別的嚐試都失敗了，他仍然是曆史上最有影響力的軍事領導人之一。他的人員傷亡名單很長，也確實常常飲酒過量。不管怎樣，他贏得了美國曆史上最大、最關鍵的一場內戰，保證了聯邦的存在和奴隸製度的廢除。
雖然不像李一樣受人愛戴，不像J·E·B斯圖爾特或菲利普·H·謝裏丹一樣炫耀，格蘭特向世人證明了林肯對他的軍事任命是正確的，他就是在那個適當的時間裏的正確人選。現代的“總體戰”和美國的統一是他留給世人的遺產。沒有他的領導，美國很可能會陷於分裂，不會上升到今天的超級大國地位。