密西西比河的中遊河段比較短，全長320千米。主要包括密蘇裏州和伊利諾斯州的部分地區。這裏終年溫暖多雨，作物生長良好，水流穩定，航道深闊，航運價值很大，每年運輸繁忙，貨流量大，是美國經濟比較發達的平原地區。
密西西比河下遊長期以來是一個曲折蜿蜒、泥沙淤積的河流典型，河道在泛濫平原上形成了無數彎曲。密西西比河的下遊河段從俄亥俄河河口起一直到密西西比河三角洲的河口部分，全長1570千米。
該河下遊河段比較平坦，河流的彎曲度也不大，這裏常年氣候溫和，雨量充沛，屬於亞熱帶濕潤地區。
密西西比河兩岸的經濟
密西西比河流域大部分是平原，即使是穀底，也已經大部分被沼澤化了，河身異常彎曲，有許多舊河床和河曲。這裏土壤肥沃，是美國重要農作物玉米的最大產地。在密西西比河的下遊，有最大的港口城市孟菲斯，現在是美國農畜產品的一個大的集散地，尤以生產棉花、棉籽油和硬木等著名。目前還是農機製造、汽車裝配、製藥、木材和農產品的加工基地。
在密西西比河流經的三角洲地區，有美國最大的海港新奧爾良，它主要承擔大宗貨物和中轉到世界各地的物資。共有深水岸線380千米，每天這裏有近百艘來自世界各地的船隻進出。目前它已成為了僅次於荷蘭鹿特丹港的世界第二大海港。
在新奧爾良西北120千米處的巴吞魯日，河寬水深，航運極為便利，同時，也是美國南方重要工業城市。這裏生產的石油化工產品，無論在數量上還是在質量上，都僅次於休斯敦，居美國第二。
密西西比河的災難
密西西比河，從開始墾殖的時候起，就是南北航運大動脈。但曆史上的密西西比河災害比較頻繁。20世紀初期，該河流中下遊地段河水就不斷發生泛濫，城鎮鄉村的建築大部分都被摧毀，農田和果園遭到破壞，工業和交通幾乎全部處於癱瘓狀態、許多人背井離鄉，流離失所，經濟損失極為嚴重。
但是如今的密西西比河卻被治理得很好，洪水不但得到了控製，而且還得到了充分的利用。如今的密西西比河，處處是綠色的河岸，生氣勃勃的工業城鎮星羅棋布，繁忙的船隊與輕快的遊艇使美國這條源遠流長的大河精神煥發，更是為美國的大地生輝增色。
拓展閱讀
2010年9月，在美國路易斯安那州西部密西西比河發現成千上萬隻死魚，其中還有一條鯨魚。另外還有螃蟹、刺鰩、海鰻、斑鱒和紅鱒魚。因此有人懷疑，英國石油公司采油平台發生的泄漏事故可能是造成大麵積魚族死亡的真正原因。