美國航空誌願隊解散之後，該隊所留飛機和人員歸並美國陸軍航空隊第二十三大隊，與派駐中國的第十六戰鬥機中隊組成美國空軍駐華特遣隊，隸屬美國陸軍第十航空隊。陳納德改任美國駐華航空特遣隊司令，軍銜仍為準將。日軍得知航空誌願隊解散的消息，遂將原在南洋的第三飛行師調往中國，企圖一舉殲滅新組建的美空軍。
7月份，日空軍憑借數量上的優勢，對華中的美空軍基地發起進攻，麵對數倍於己的日軍，陳納德仍采取誌願隊的空中遊擊戰術，以奇襲和機動的作戰方式打擊日軍。到7月底，共擊毀日軍戰鬥機2架，轟炸機12架。自己損失戰鬥機5架，轟炸機1架。特遣隊初試鋒芒，粉碎了日軍一舉殲滅在華美空軍的企圖，也表明該隊有能力與數倍於己的日本空軍周旋。
1943年3月10日，美國陸軍航空隊將駐華特遣隊編為美國陸軍第十四航空隊，陳納德晉升少將司令。陳納德上任後，強烈要求美國總統羅斯福加強美國駐華空軍力量，奪回中國戰場的製空權，並伺機攻擊日本本土。他在作戰計劃和指揮權等問題上與中國戰區參謀長和駐華美軍司令史迪威將軍發生衝突。蔣介石對史迪威也多有不滿，因此陳納德得到蔣的支持。為使陳納德脫離史迪威的指揮，蔣介石於7月12日致電美國總統羅斯福，要求將陳納德提升為中國戰區空軍參謀長。羅斯福采取了折中的辦法，同意讓陳納德擔任中國國民黨空軍（而不是中國戰區）參謀長。
指揮權限的擴大使陳納德開始發動計劃中的攻勢作戰。從7月下旬起，美日雙方為爭奪製空權在華中展開了激烈的空戰。陳納德指揮美空軍，依靠“精密的情報通訊網”，僅在7月下旬的8天空戰中，就擊落日機62架，自己僅損失3架。美空軍掌握了製空權後，即對長江和北部灣的日艦進行轟炸，並接連襲擊了漢口、香港和廣州的機場、碼頭，給日軍以沉重打擊。1943年11月25日，陳納德指揮美空軍機隊遠征日軍在台灣的機場，擊落日戰鬥機15架，並把機場上的42架日機全部摧毀。
1944年秋，蔣介石與史迪威的矛盾激化。10月18日，羅斯福決定調回史迪威將軍，改派魏德邁來華接任美軍中國戰區參謀長一職。史迪威離華後，馬歇爾等人就開始考慮改組在亞洲的航空隊，擬將所有駐緬甸和印度的空軍調往中國，由駐華的空軍司令部統一指揮第十和第十四航空隊。
陳納德堅決反對這一改組計劃，然而沒有得到華盛頓的支持，也沒得到蔣介石的支持。1945年7月6日，陳納德提出辭呈，魏德邁等立即批準並任命了斯通將軍接替陳納德指揮第十四航空隊。1945年8月1日，陳納德帶著失意離開中國返回美國。
陳納德在中國8年，協助中國人民抗戰，為打敗日本侵略者立下汗馬功勞。1942年7月以來，陳納德率領美第十四航空隊摧毀了2608架敵機，擊沉和擊傷敵大量商船和44艘軍艦，己方損失496架飛機。臨行前，蔣介石和宋美齡設宴為他送行，並授予他青天白日大藍綬帶。
陳納德回國幾天後，日本投降了。他對自己不能最後參與受降儀式十分難受。他說：“八年來我唯一的心願就是打敗日本，我很希望親眼看看日本人正式宣稱他們的失敗。”
1945年12月，陳納德重返中國。1946年10月成立了民航空運隊，為行政院善後救急總署運送救急物資。1947年，陳納德與中國女記者陳香梅結婚。1948年後，蔣介石軍隊在內戰中節節失利，陳納德的民航空運隊又幫助蔣介石空運軍隊、給養。
1949年，陳納德的回憶錄《一個戰士的道路》在紐約出版。1950年6月，空運隊改組為控股公司，陳納德任公司董事長。1958年7月15日，艾森豪威爾總統要求國會晉升陳納德為中將。18日，美國國會通過晉升他為空軍中將的法案。7月27日，陳納德因病在華盛頓去世，終年67歲。