劉備見諸葛亮如此說，就順口應道：“等軍師病好之後，再行登基大禮也不遲。”諸葛亮一見劉備答應了此事，一躍而起，用手一擊屏風，躲在屏風後麵的眾大臣一齊擁出來，齊刷刷地跪拜在地，口稱：“主公既已答應，就擇定吉日良辰，舉行登基儀式。”劉備見是諸葛亮與眾大臣設的圈套，是催自己早日表態，裝作無所謂地說道：“陷我於不義者，是你們這班大臣啊。”沒過多久，就在成都武當山之南舉行了即位儀式。祭文讀完，文武百官一起高呼“萬歲”，歌舞禮畢，劉備定國號為漢。
這時，在荊州那邊傳來關羽被東吳殺害的消息。原來關羽在荊州與曹操作戰，從荊州出兵，進攻襄陽和樊城，並利用水勢，水淹七軍，逮捕了於禁，斬殺了龐德，打敗曹仁，勢不可擋。一時間，關羽威振華夏。但隨後，曹操便與孫權結盟，共同襲殺了關羽。這一來，荊州就全部落入孫權手中，孫劉聯盟徹底破裂。
荊州對於劉備來說，至關重要。按照既定的戰略方針，劉備以討伐曹魏、扶興漢室的名義，兩路進攻中原。一路出漢中，一路出荊州，互相呼應配合。失去荊州之後，北伐曹魏隻剩漢中一路，況且山路多險，糧草難繼，取勝希望不大。如不奪回荊州，劉備便被封閉在三峽之內，極難發展。因此，劉備決計進攻東吳，奪回荊州，為關羽報仇。
劉備對東吳占領荊州，關羽被殺這件事，一直是十分痛心的。他即位之後的第一件事就是進攻東吳，報仇雪恥。
大將趙雲說，篡（ｃｕàｎ）奪皇位的是曹丕，不是孫權。如果能滅掉曹魏，東吳自然就會屈服，不該放了曹魏去打東吳。
別的大臣勸諫的也不少，但是劉備說什麼也聽不進去。他把諸葛亮留在成都輔佐太子劉禪，親自率領大軍去征伐東吳。劉備一麵準備出兵，一麵通知張飛到江州（今四川重慶）會師。還沒有等劉備出兵，張飛的部將叛變，殺了張飛投奔東吳。劉備一連喪失兩員猛將，力量大大削弱，但他急於報仇，已經沒有冷靜考慮的餘地了。
警報到了東吳，孫權聽說劉備這次出兵聲勢很大，也有些害怕，派人向劉備求和，但是遭到劉備的拒絕。
沒過幾天，蜀漢人馬已經攻下巫縣，一直打到秭歸。孫權知道講和已經沒有希望，就派陸遜（ｘùｎ）為大都督，帶領五萬人馬前去抵抗。
劉備出兵沒幾個月，就攻占了東吳的土地五六百裏地。他從秭歸出發，急於向東繼續進軍。隨軍官員黃權攔住他說：“東吳人打仗向來很勇猛，千萬別小看他們。我們水軍順流而下，前進容易，要退兵可就難了。還是讓我當先鋒，在前麵開路，陛下在後麵接應。這樣比較穩妥。”
劉備心急火燎，哪兒肯聽黃權的話。他要黃權守住江北，防備魏兵，自己率主力沿著長江南岸一直進軍到了猇（xiāo）亭。
東吳將士看到蜀軍得寸進尺，步步緊逼，都摩拳擦掌，想和蜀軍大戰一場。可是大都督陸遜卻不同意。
陸遜說：“這次劉備帶領大軍東征，士氣旺盛，戰鬥力強。再說他們在上遊，占領險要地方，我們不容易攻破他。要是跟他們硬拚，萬一失利，丟了人馬，這是非同小可的事。我們還是積蓄力量，考慮戰略。等日子一久，他們疲勞了，我們再找機會出擊。”
陸遜部下的將軍，有的還是孫策手下的老將，有的是孫氏的貴族，對孫權派年青的書生陸遜當都督，本來已經不大服氣。現在聽到陸遜不同意他們出戰，認為陸遜膽小怕打仗，更不滿意，在背地裏憤憤不平。
蜀軍從巫縣到彝陵（今湖北宜昌東）沿路紮下了幾十個大營，又用樹木編成柵欄，把大營連成一片，前前後後長達七百裏地。劉備以為這樣好比布下天羅地網，隻等東吳人來攻，就能把他們消滅。
但是陸遜一直按兵不動。從這年（公元222年）一月到六月，雙方相持了半年。劉備等得急了，派將軍吳班帶了幾千人從山上下來，在平地上紮營，向吳兵挑戰。東吳的將軍，耐不住性子，要求馬上出擊。
陸遜笑笑說：“我觀察過地形。蜀兵在平地裏紮營的兵士雖然少，可是周圍山穀一定有伏兵。他們大聲嚷嚷引誘我們打，我們可不能上他們的當。”將士們還是不相信。過了幾天，劉備看見東吳兵不肯交戰，知道陸遜識破他的計策，就把原來埋伏的八千蜀軍陸續從山穀中撤出來。
一天，陸遜突然召集將士們，宣布要向蜀軍進攻。將士們說：“要打劉備，早該動手了。現在讓他進來了五六百裏地，還占領了主要的關口要道，我們要是現在打過去，不會有好處。”
陸遜向他們解釋說：“劉備剛來的時候，士氣旺盛，我們是不能輕易取勝的。現在，他們在這兒呆了這多日子，一直占不到便宜，士兵們已經很疲勞了。我們要打勝仗，是時候了。”
他派了一小部分兵力先去攻擊蜀軍的一個營，剛剛靠近蜀營的木柵欄，蜀兵從左右兩旁衝出來廝（ｓī）殺；接著，附近的幾個連營裏的兵士也出來增援。東吳兵抵擋不住，趕快後退，已經損失不少人馬。
將軍們抱怨陸遜，陸遜說：“這是我試探一下他們的虛實。現在我已經有了破蜀營的辦法了。”當天晚上，陸遜命令將士每人各帶一束茅草和火種，預先埋伏在南岸的密林裏，隻等三更時候，就直奔江邊，火燒連營。
到了三更，東吳四員大將率領幾萬士兵，衝近蜀營，用茅草點起火把，在蜀營的木柵欄放起火來。那天晚上，風刮得很大，蜀軍的營寨都是連在一起的，點著了一個營，附近的營也就一起延燒起來。一下子就攻破了劉備的四十多個大營。等到劉備發現火起，已經無法抵抗。在蜀兵將士的保護下，劉備總算逃上了馬鞍山。陸遜命令各路吳軍，圍住馬鞍山發起猛攻，一直戰鬥到夜裏，劉備才帶著殘兵敗將，突圍逃走。吳軍發現了，緊緊在後麵追趕。還虧得沿途的驛站，把丟下的輜重、盔甲堵塞在山口要道上，阻擋住了東吳的追兵，劉備才逃到了白帝城。
這一場大戰，蜀軍幾乎全軍覆沒，船隻、器械和軍用物資，全部被吳軍繳獲。曆史上把這場戰爭稱作“猇亭之戰”，也叫“彝陵之戰”。
火燒連營之後，對於已進入暮年的劉備來說，是一個沉重打擊，這次失敗使他心情鬱悶終致一病不起，後來病勢加重，他急召諸葛亮到白帝城以托付後事。
在這場白帝托孤的戲裏，劉備上演了他最後一場哭戲，並以弱示強，逼得諸葛亮不敢在劉備死後篡位自立，這也算是劉備臨死前為蜀漢盡的最後一點功勞吧。
公元223年，劉備在白帝城病死，享年63歲。