毛澤東青年時代為尋求救國救民的真理，曾經刻苦讀書學習，認真思考問題，勇於參加實際鬥爭，經過一段崎嶇曲折的探索道路後，終於在1920年夏迅速轉變為一個堅定的馬克思主義者。他從當時為數不多的中文譯本的馬列著作中找到了“階級鬥爭”這根貫串於馬克思主義經典論述中的“金線”，開始了將馬克思主義普遍真理同中國革命具體實踐相結合的長期的實踐過程。
隨著時間的推移，毛澤東成為中國革命的領導人後，更加保持了凡事要獨立深思、不盲從本本、不輕信他人、靈活運用馬列主義於革命實際的良好辦事習慣。他深深地知道，要取得中國革命的勝利，不讀馬列的書不行，但光學“本本”，而不考察中國情況，不聯係中國革命的實際思考問題、解決問題，更加行不通。
土地革命戰爭的前期和中期，黨內曾存在嚴重的“兩化”錯誤傾向，即把馬列主義教條化、把共產國際決議和蘇聯經驗神聖化的傾向。正是這種“兩化”錯誤，幾乎斷送了中國革命。由於以毛澤東為代表的一批共產黨人，對“兩化”的錯誤傾向予以有力的抵製和鬥爭，才使中國革命絕處逢生，化險為夷，轉危為安。
中國共產黨一誕生，共產黨人即拿起武器同敵人鬥爭，理論準備不充分，這是一個客觀條件的不足。但對共產國際從莫斯科對遙遠的中國革命作出的指導決議，對蘇聯和中國同誌按蘇聯實踐經驗對中國革命的種種不當指導，毛澤東是抱定一個根本的原則：即該決議、指導是否適合中國情況，是否有利於中國革命的順利發展，正確地指導了中國革命就歡迎、借鑒。如果指導錯誤或不適合中國革命的情況，將不屈不撓地予以抵製和鬥爭，從不將就、盲從。從毛澤東一生的革命實踐看，這個根本原則始終堅持，不曾動搖。因此，毛澤東始終代表了黨的正確前進方向，盡管他遭到錯誤路線的打擊，曾經被解除了黨和軍隊的重要領導職務。
1928年年中，中國共產黨在莫斯科召開了第六次全國代表大會，指出當時中國革命仍然處於新民主主義革命階段，是處於兩個革命高潮之間的低潮階段，它的性質仍然是資產階級性質的。黨的任務是組織發動群眾，積蓄革命力量，以迎接革命高潮的到來。同時，由於不熟悉中國情況，大會的決議對建設農村根據地、人民軍隊建設、黨的建設等提出了錯誤的指導意見。
毛澤東當時並不在中央任職，也沒有參加黨的“六大”，正在井岡山根據地從事實際革命鬥爭。1928年11月，毛澤東向中央寫了題為《井岡山的鬥爭》的報告，報告中肯定了共產國際對中國革命的正確指導，並照辦和執行。他說：“我們完全同意共產國際關於中國問題的決議。中國現時確實還是處在資產階級民權革命的階段。”“我們一年來轉戰各地，深感全國革命潮流的低落”，“紅軍每到一地，群眾冷冷清清，經過宣傳之後，才慢慢地起來”。毛澤東之所以采取上述態度，是因為當時共產國際在這些問題上的看法還是正確的，黨的“六大”根據共產國際的指示，在這些問題個的分析也是正確的。與此同時，對共產國際在其他一些問題上的錯誤指導，毛澤東雖不明確表示反對意見，但在實際工作中是不予執行的，而是從中國革命的具體實際出發，獨立自主地分析和解決問題。例如在武裝鬥爭、土地革命、農村根據地的建設以及新型人民軍隊的建設、人民戰爭的戰略戰術、農村環境下黨的建設等問題上，他都與共產國際的觀點並不一致甚至完全相反，在這種情況下，他都能置共產國際的決議於不顧，獨立自主地提出自己的新見解，開創革命的新局麵。
不但理論上能堅持原則，不當糊塗蟲，在實際鬥爭中，毛澤東通過獨立思考，也提出與教條主義根本對立的思想原則。在30年代初，黨內“兩化”錯誤傾向日趨嚴重的時候，毛澤東響亮地提出了“反對本本主義”的口號。他強調，“中國革命鬥爭的勝利要靠中國同誌了解中國情況”，馬克思主義的“本本”，“必須同我國的實際情況相結合”。這一思想原則的明確提出，就為黨內堅持正確路線的同誌提供了銳利的思想武器。
到了30年代中期，戰爭環境的阻隔和革命形勢的不斷惡化，使黨和紅軍的命運生死攸關，毛澤東勇敢地站出來，與共產國際的錯誤路線指導當麵進行針鋒相對的鬥爭。
從1934年10月開始，中央紅軍第五次反“圍剿”戰事失利，損師失地。以共產國際瞎指揮為背景的王明“左”傾機會主義路線在中央蘇區占統治地位，“左”傾錯誤領導人在政治上、軍事上、組織上全線出擊，毛澤東也被錯誤地排擠出黨和紅軍的領導位置，行軍打仗依靠一個隻懂外國軍隊作戰的共產國際軍事顧問李德他根本不會指揮中國山地遊擊戰爭，結果是進攻中犯冒險主義，防禦中犯保守主義，退卻中犯逃跑主義的嚴重錯誤。麵對根據地日益縮小，紅軍損失慘重的危險局麵，被貶的毛澤東憂心如焚。但他在遭受嚴重錯誤打擊的情況下，仍然冒著極大危險，堅持原則立場，堅持從中國革命鬥爭的實際出發，冷靜地思考所遇到的各種重大問題，在各個場合與共產國際顧問和黨內“左”傾錯誤進行針鋒相對的鬥爭。