正文 第9章 由染色引發的“魔彈”遐想(3 / 3)

按照這種想法,埃利希請他領導的化學家合成阿托西的多種衍生物。1908年,他發現乙酰阿托西(阿薩西汀)的毒性比阿托西要弱許多,但殺錐蟲的作用也降低了,且用量要比阿托西大才能殺死錐蟲。這個化合物常使小鼠不停地轉動。他認為是它損傷了小鼠的神經,讓小鼠失去了平衡。如果真如此,那它也會導致病人的失明。埃利希認為,對神經的損害是長期大量使用砷類化合物的積蓄結果。因此改變阿托西的結構,提高它的殺錐蟲作用,就可以降低化合物的使用劑量,達到提高治療指數的目的。他們在苯環上帶入氯(—Cl)、羥基(—OH)、氰基(—CN)、磺酸基(—SO3H)和氨基(—NH2),但是這些化合物中沒有一個比阿托西的殺錐蟲作用更強,仍具有不同程度的神經毒性。

在這段時間內,埃利希發現,苯胂酸在試管裏殺死錐蟲所需要的濃度,要比在小鼠體內治療錐蟲病需要的濃度低。聯想阿托西在培養液中沒有殺錐蟲作用的事實,埃利希認為,胂酸類化合物在動物體內是經過代謝活化的。而在苯胂酸中砷已經是+5價最高價了,不可能再氧化,隻能進行還原反應了。這可以說是在化學知識指導下的思考。這種思考最終導致尋找魔彈的突破。他根據這個想法,請化學家合成胂酸的還原物。他們合成了兩個係列的胂化物,一類是偶胂氧化物,另一類是偶胂苯類化合物(偶胂的結構為—As=As—)。偶胂氧化物的毒性比較大,而偶胂苯類的作用不強,但比苯胂酸要強,可是對宿主的毒性低。埃利希抓住這個特點,把研究範圍限製在偶胂苯類化合物。這也間接證明了他設想的+5價砷在體內被還原而活化是正確的。1908年,他們合成的化合物418號被證實是有效而安全的化合物。418曾用於錐蟲病的治療,後來發現少數病人對這個化合物可產生致死性的過敏,而被迫停止使用。

此時的埃利希已經積累了豐富的經驗,在418的基礎上他們又製作了一些新的化合物,終於在1909年發現代號為606的化合物殺錐蟲的作用很強,僅需注射1針就可把患錐蟲病小鼠體內的錐蟲消滅,而且不損傷神經(小鼠不會不停地旋轉),是安全有效的化療藥物。

梅毒是由梅毒螺旋體引起的一種極不光彩的性傳染病,當時在歐洲流行甚廣,但沒有有效的藥物治療。埃利希的專門研究梅毒螺旋體的朋友告訴他,梅毒螺旋體與錐蟲雖然形態不一樣,但很多方麵是相似的。埃利希在日本學者秦佐八郎的參與下,用感染了梅毒螺旋體的兔子(梅毒螺旋體在培養基中不能生長,隻能在動物體內生長),來試驗他們合成的所有砷化合物,當然也試驗了606。結果發現,606在兔子身上治療梅毒的作用非常突出。於是他們在病人身上做實驗,證明606是很有效的藥物。埃利希非常興奮,他設想的魔彈終於找到了。

1910年4月19日,埃利希在內科學會上報告了在他領導下進行的工作,引起了轟動效應。很多地方的醫生和病人都來索取606,以後606就以“胂凡納明”的正式名稱在市場上出售。

胂凡納明不溶於水,可溶於稀堿水溶液中,但在溶液中又不穩定,必須在使用前配製溶液並立即注射,使用起來很不方便。於是有人在胂凡納明的結構基礎上製成可溶於水,比胂凡納明穩定的化合物,命名為新胂凡納明。在青黴素發現以後,青黴素對梅毒的療效比胂化合物好,且很安全,因此,胂製劑已不再使用。這是後話。

盡管如此,埃利希的功績是不可磨滅的,他提出了藥物作用的受體學說開創了化學治療的時代,提出了評價化學治療劑的標準:化療指數,被後人稱為“化學治療之父”。埃利希的成功給我們以啟示:科學事業的成功必須依靠勤奮的工作和不屈不撓的精神。當然,對埃利希來說,他的天賦是一個成功的條件,但不屈不撓的勤奮工作是更重要的因素。606的成功是有605個化合物作為基礎的。606這個數字就足以說明成功來之不易。