邊疆還是時戰時和。最讓漢人頭痛的，仍然是匈奴。匈奴依然經常入塞騷擾，一趕就跑，不趕又來。48年十月匈奴與漢為敵的王死了，分裂為北匈奴和南匈奴，南匈奴王入漢稱臣。當時北匈奴連年旱蝗，赤地千裏，人畜饑疫，死耗過半，這給東漢提供了一個絕好機會。為此，兩位雄心勃勃的老臣——朗陵侯臧宮、楊虛侯馬武要求再次上陣，剿滅北匈奴，徹底安定北邊。請戰書寫道：
匈奴貪利，無有禮信，窮則稽首，安則侵盜。虜今人畜疫死，旱蝗赤地，疲困乏力，不當中國一郡，萬裏死命，懸在陛下。福不再來，時或易失，豈宜固守文德而墮武事乎！今命將臨塞，厚懸購賞，喻告高句驪、烏桓、鮮卑攻其左，發河西四郡、天水、隴西羌、胡擊其右，如此，北虜之滅，不過數年。
然而，劉秀堅決不同意。對此，《劍橋中國史》評述：
在此時刻，光武帝犯了他在位時期最大的錯誤，這個錯誤也屬於中國曆史中最壞的一個。他本應與南匈奴聯合，攻擊北匈奴的聯合體。公元51年中國的將領們極力主張這場征戰，而征戰肯定會取得勝利。南單於就可以作為匈奴唯一的統治者返回弋壁之北的土地，而中國人就可以收複西北邊陲的幾個郡。之所以喪失這個機會，並不是因為它有軍事風險，而是因為光武帝沒有認識到它的有利條件……中國人為此付出了很高的代價。
於是，北匈奴也來貢裘馬求和親，劉秀則賜以繒帛和弓矢，似乎永結和平了。
匈奴不僅讓漢人不堪其煩，西域那些鄰居也深受其擾。公元前60年劉詢曾經設“西域都護”，作為駐守西域地區最高長官，控製西域各國。王莽時期，西域分裂為55個小國，其中北部各國重新被匈奴控製，劉秀也就不再設都護。公元38年那些小國請求漢在那裏設都護，劉秀考慮國內事務忙不過來，予以拒絕。45年冬莎車大有兼並西域之勢，那些小國深為不安，車師、鄯善、焉耆等18國便聯合起來，把自己公子送入洛陽做人質，請求漢室在那裏設都護，劉秀這才勉強同意。
東北部總體平安。日本第一代天皇於公元前660年建國，被稱為“倭”或“倭國”。大概由於島國原因，與中原來往不便，兩者關係很難追溯更早。公元57年正月也即劉秀去世前一個月，他們譴使者漂洋過海到洛陽，自稱大夫，奉貢朝賀。劉秀大喜，賜贈金印一枚，上刻“漢委奴國王印”五個字，此為中日兩國政府第一次往來。1784年日本九州博多灣兩位佃農在挖溝時偶然發現這金印。1979年他們家族後人將此捐獻給日本福岡市博物館。多數學者認為“委”和“倭”相通，“委奴國”即“倭奴國”。專家學者對這枚金印有些爭論，但傳說玄乎其玄。據說另有一顆玉璽被借到福岡參展，擺近的時候，兩印之間突然出現北極和南極常見的那種極光。
西南喜憂參半。喜的是，29年十二月，交趾（今廣東、廣西大部和越南北部、中部）地方長官鄧讓率七郡太守遣使者奉貢。憂的是武陵蠻鬧事。史曆上的“武陵蠻”指今土家族，主要分布於湘鄂川黔毗連的武陵山地區，西漢和新莽末年，許多漢人為躲避戰亂流入武陵山區，與蠻族人錯居雜處。東漢建立後，當地郡縣為控製這些流亡者，與蠻族發生衝突。47年正月南郡（今湖北荊州）的蠻族起事，劉秀派武威將軍劉尚去鎮壓，將他們遷於江夏（今湖北麻城）。同年十二月武陵蠻又暴動，攻掠郡縣。劉秀仍派劉尚率萬餘軍隊去鎮壓，在沅水（今湖南境內）激戰，竟然全軍覆沒。第二年再出兵，又連吃敗仗。於是，伏波將軍馬援主動請纓。“伏波將軍”是古代對將軍個人的一種封號，意為降伏波濤，曆史上有多位，最著名就這位馬援。劉秀憐其年老，不同意。馬援激動起來，像戰國時老將廉頗那樣，當場披甲上馬，一展雄姿。劉秀一高興便同意了，令他率兵四萬前往武陵。沒想到北方將士到南方水土不服，又不熟悉地形，結果死傷大半，馬援也因疫疾而亡。最後，曆時三年才將武陵蠻平定。