北伐時期，李宗仁轉戰湘、鄂、贛、皖等省，立下戰功。期間除了兼任過左翼軍指揮官、江左軍總指揮，還當上了國民黨湖北省臨時政治會議委員、安徽省政府主席、國民政府委員和國民政府軍事委員會委員等職。
隨著北伐的節節勝利，李宗仁官運亨通，節節彪升。他正躊躇滿誌時，1927年4月，蔣介石不願看到共產黨勢力日益壯大，掉轉槍口，對準了曾經大力支持他北伐的共產黨人和革命群眾，發動“四一二政變”。作為剛與蔣介石換過貼子的把兄弟李宗仁，此時自然是當仁不讓。蔣介石與李宗仁商量好之後，便急急忙忙去了南京，剩下屠殺共產黨人和工農群眾的事，都由李宗仁來一手操辦。於是，李宗仁在蔣介石走後，向共產黨人和革命群眾舉起了屠刀，瘋狂地進行“反共清黨”。
因為反共有功，5月，李宗仁被蔣介石任命為第三路軍總指揮，統轄五個軍加上一個獨立師。
可是到8月份的時候，北伐戰事受阻，北伐連遭軍事挫折。7月25日，張作霖手下的混世魔王張宗昌奪回了徐州，孫傳芳則乘勢向長江三角洲老根據地挺進；而在南京集團內部，李宗仁的桂係與蔣介石的黃埔學生之間矛盾重重，甚至連何應欽對蔣介石也采取敷衍的態度。
有鑒於此，在8月12日的一次軍事會議上，蔣介石由於氣憤，說出了要辭去總司令之職，把首都防務交給其他將領的話。完了之後，他把審視的目光對著他的將軍們。
本來，蔣介石是想聽到有人反省、有人勸說、有人安慰這樣的一些話來。誰知道，結果他什麼也沒有聽到，就連他剛結拜不久的把兄弟李宗仁，在那樣的情況下也懶得說一句話。
蔣介石環視眾將軍良久，終於忍耐不住，怒發衝冠了。他認為這是不可容忍的侮辱，站起來氣衝衝地離開會議室。
蔣介石一離開，李宗仁開口了，與其他將領一道，嘰嘰喳喳地議論起來。
早在去年，也就是1926年11月，李宗仁率軍在江西奮戰時，寒冬無情，凜冽凍骨，可他的第七軍大部都還隻靠單衣禦寒。好不容易盼到後方運到軍毯，蔣介石卻明令兵站總監俞飛鵬：“優先發給第一軍傷兵醫院。”
俞飛鵬問蔣介石：“醫院中各軍的傷兵都有，該如何安排？”
蔣介石回答：“不管這些，各軍自有他們自己的軍長。”
李宗仁聽到這事，對蔣介石這位大哥一下子變得十分不滿，這時想起，不由憤憤地說：
“校長做事偏私狹隘又猜忌嫉妒，他不來做北伐的頭，我們自己也可以做。”
白崇禧、何應欽聽了，都一致讚同，他們又議論了一會，就一起去見蔣介石說：“校長如果真想辭去總司令一職，可由我們三人共同主持大局。”
蔣介石聽了，雖恨得心裏滴血，卻強打起笑臉點了點頭。第二天，蔣介石離開南京前往上海；第三天，8月13日，蔣介石發表引退聲明。
接著，由李宗仁牽頭成立了“中央特別委員會”。
第一次執掌中樞大權，李宗仁心裏非常得意。他全力以赴，親自指揮龍潭戰役，消滅北洋軍閥之一的孫傳芳主力部隊；10月，李宗仁任西征軍總指揮兼第三路軍總指揮，再次親自率部西征武漢，擊敗唐生智。
而蔣介石呢，雖然下野，局勢卻在向著有利於他的方向發展。
蔣介石8月12日跑到上海，抓緊完成了從1922年就開始，對宋美齡的愛情攻勢。到上海近4個月，12月1日，蔣介石和宋美齡該做的事都做得很圓滿了，這一對經曆了長達5年戀愛的男女，終於在上海西摩路（今陝西北路）369號的宋家和靜安寺路（今南京西路）的大華飯店，舉行結婚儀式。