平定大理國後，蒙古積極準備攻打南宋，令蒙哥汗苦惱的是首都和林離中原太遠，不利於指揮。忽必烈建議他遷都，並替他在醒州灤水的臥龍山，即今內蒙多倫縣北方一帶，修建了一座豪華的宮殿。蒙哥汗巡視後極為滿意。這裏不僅氣候宜人，而且山水如畫，不久就正式成為新都。
有一次，蒙哥汗召開最高軍事會議，商議怎樣伐宋。之後，蒙哥汗製定了三條路線：第一路是由兀良合台將軍率留在大理的蒙古軍自南向北打；第二路由塔察兒將軍帶領5萬騎兵東下直抵江淮；蒙哥汗率第三路軍轉過關中，殺進四川，順江與第二路軍和兀良合台於襄陽城至長沙一線會師，再攻搗南宋京城臨安。
蒙哥汗指揮第三路軍經六盤山、大散關等地打進了四川，關中的蒙古將領紐林等人在他到來之前基本把障礙掃清了，所以第三路軍入川很順利，很快便打到合州城下。合州守軍王堅治軍嚴謹，布兵有方。一次次地擊退蒙古人的攻擊。紐林隻好向蒙哥汗報告道：“大汗，南宋合州守將叫王堅，此人很不簡單，善於用兵，武功也很過硬，我們的先頭部隊被他打得損失慘重。”“有這樣的事！”蒙哥汗吃了一驚，他知道部將從不謊報軍情，便指揮人馬撲向合州。
蒙軍如浪，氣勢驚天動地，合州將軍王堅卻毫無懼色，仍仔細觀察著。
“攻城！”蒙哥汗下令攻打城池。千萬軍兵頓時呐喊著湧向合州。
王堅見敵人架長梯登上來了，果斷地命令：“潑水！”他話音一落，數十名宋軍提著木桶來到垛口，將冒著熱氣的滾燙開水照攀城的蒙古兵當頭潑下。蒙古兵被燙得怪叫連天，跌下城去，水花激濺，蒙古兵紛紛抱頭鼠竄，一時間相互擁擠，顯得非常混亂。
“繼續衝鋒！”蒙哥汗見狀大怒，厲聲斥責。紐林急忙帶隊猛衝，後殺上去的蒙古兵都用硬牛皮甲頂在頭部處，以防開水。誰知宋軍不倒開水了，扔下滾木雷石，又砸死許多蒙古兵。第二次衝鋒失敗。蒙哥汗雙眼噴火，令紐林第三次再衝，紐林硬著頭皮再次攻城，結果宋軍開弓放箭，他肩膀中了一箭，狼狽不堪地敗退回來。蒙哥汗見此刻軍無鬥誌，隻好暫且收兵，不料當晚王堅偷營劫寨，一把火燒了許多營帳，蒙哥汗被迫後撤十裏地，雙方形成對峙。
整個四川都拿下來了，小小的一個合州竟如此難攻，看來大宋國確實有能人。蒙哥汗思索半晌，忽然想到南宋有個投降來的將軍，叫晉國寶，據說此人是王堅的同窗好友，傳來一問果然如此。他道：“你帶使者去合州遊說王堅投降，隻要他肯交出合州，本汗給他的官職決不會是個州郡守將，你即刻起程吧。”當晚晉國寶前往宋營勸降了。蒙哥汗心中無底，也不知王堅能否聽晉國寶的話，整夜沒眠。
次日清晨那隨去的使者捂著腦袋，連滾帶爬的逃回來了。他對蒙哥汗哭訴道：“大汗，晉國寶已被王堅殺了，人頭掛在城上示眾。王堅將我兩隻耳朵割掉，讓我回營轉告大汗，說他王堅生是大宋人，死為大宋鬼，決不賣國求榮，背信棄義，蒙古大軍要想進入合州，必須以血相換，請大汗責罪臣無能。”
蒙哥汗聽罷，拍案而起，咆哮道：“以血相換，以血相換！王堅，本汗誓要踏平合州城！”蒙古大軍即日發動強攻。但無論是怎樣拚命攻打，合州宛若泰山，紋絲不動。在王堅的指揮下，合州軍民團結一致，粉碎了蒙古軍的多次進攻，使超過宋軍兵力20倍的無敵蒙師整整六個月未能前進半步，當然，宋軍的損失也是巨大的。
蒙古第一路軍進展比較快，南宋長沙失守，而第二路軍在河南大勝關則被宋軍卡住，邊界主帥塔察兒也戰死了。蒙哥汗隻好叫忽必烈去統領二路軍南下，他自己接著攻打台州。
數次強攻失利後，蒙哥不顧眾將軍勸阻，揮旗親自率兵攻城，結果被打得大敗。王堅在城頭見千軍萬馬之中一群扈從圍著個光膀子的男人指揮兵卒反撲，他心頭一震，難道此人就是蒙古大汗蒙哥！王堅命令開城門出戰，趁蒙古軍敗退之時，打算活擒蒙哥。宋軍一衝殺，情勢更亂，竟不知從哪飛來塊石頭，正巧砸在蒙哥汗腦袋上，他當即摔落馬下。
蒙哥汗被搶回大營，次日就因傷勢過重而死。消息傳來，合州城內一片歡騰慶賀。
拋開民族間爭戰的恩怨來看蒙哥汗，應當說他是一位儉樸聰明的蒙古大汗。蒙哥汗精通天文星相占卜術，阿拉伯天文、曆算，並且嫻熟於蒙、漢、阿拉伯語。在他的主持下，1258年在帖必力思城南馬拉蓋開始興建規模宏大的天文台，次年建成，蒙哥汗所派的科學家在這裏傳播東方天文，數學知識，並把西方科學傳到東方去。在這科學中心，科學家徒昔主持編寫了《伊利汗天文表》，其中以專章介紹了中國推步之術。可惜，一場不義的戰場奪去蒙哥汗正在英年的生命。