公元223年四月，蜀主劉備去世了。十七歲的劉禪，在成都繼承了皇位，改年號為建興元年，加封諸葛亮為武鄉侯。從此，蜀漢政治上的一切大小事情，都由諸葛亮決斷。為了把蜀漢治理好，諸葛亮不僅重視選拔人才，而且還不拘一格地任用人才。他曾經把一個國家比做房子，把人才比做支撐房梁的柱子。他說：柱子如果細小脆弱，房子壽命就不會長，頂梁柱要選用好木材，政府官吏也要選拔正直的有才能的人。粗大結實的木材，要經過挑選才能得到，正直有用的人才，也應該經過選拔才能夠得到。諸葛亮自己就是這樣做的。
聯吳抗魏，本是諸葛亮的重要戰略決策。可惜虢亭一戰，蜀吳聯盟遭到破壞。諸葛亮擔心孫權乘劉備剛剛死去的機會，發動突然襲擊，正考慮派人去和東吳修好，可一時又找不到合適的人。一天，鄧芝來見諸葛亮，說：“目前，主上年幼，初登皇位，民心未安。如果要完成統一大業，就應該拋棄舊怨，和東吳聯好。沒有東顧之憂，咱們才能北上進取中原。不知道丞相是怎樣考慮的？”諸葛亮一聽鄧芝的話，十分高興，覺得鄧芝很有見解，而且鄧芝正是完成這一使命的理想人選。他笑著對鄧芝說：“我對這件事已經考慮了很久，可惜沒有找到合適的人來擔當聯合東吳的使命。今天我可找到這個人啦。”鄧芝趕忙問這個人是誰？諸葛亮答道：“你既然明白聯吳的好處，那一定能夠很好地完成這個使命。”他馬上決定任命鄧芝為出使東吳的使臣。
鄧芝到了東吳，求見孫權。由於魏國也派使者到東吳，要孫權聯魏攻蜀。孫權正猶豫不決，因此不肯接見鄧芝。鄧芝寫信給孫權說：“我這次來，不光是為了蜀國，也是為了吳國的利益呢。”孫權這才接見了鄧芝。鄧芝給孫權分析當時的形勢，說：“吳國有長江作天險，蜀國有山川為屏障，兩國和好，互為唇齒，力量就大了。進，可以兼並天下；退，可以鼎足而立。如果東吳要和魏國聯盟，就必然要向魏國屈服稱臣。要是不聽他的話，魏國就要借口討伐東吳。那時候，蜀國也可以順流而下。江南的廣大地區，就不會再是大王所有的了。”孫權聽鄧芝說得有理，回答說：“我是願意跟蜀國和好的，隻恐怕蜀主年輕懦弱，在魏國的壓力下中途變卦，不能始終如一。既然先生這樣說，我就放心了。”
從此，吳國和蜀漢又結成了抗拒曹魏的聯盟，並且多次派遣使者互相訪問，不斷發展友好聯盟關係，從而使得三國鼎立的局麵得到進一步的鞏固。
鄧芝在離開東吳的時候，遵照諸葛亮的意見，要求孫權送回張裔。這張裔本是成都人，很有學問，辦事果斷，善於治理政事。在劉璋統治四川的時候，他就做司馬的官了。劉備攻進四川以後，任命張裔為巴郡太定。不久，益州豪強雍闓（音kǎi）與孫權勾結，把張裔綁架到東吳。諸葛亮愛惜張裔的才能，讓鄧芝向孫權交涉，要回張裔。張裔臨走的時候，孫權和他談了一次話，發現張裔很有才幹。事後，孫權很懊悔把張裔放走，趕緊派人去追。但是張裔日夜兼程地趕路，早已到了蜀漢境內，沒有讓東吳人追上。