月23日，人民解放軍占領南京，國民黨政府各機關倉惶逃往廣州。7月16日，蔣介石以總裁身份召開國民黨中央常會，決定成立他自任主席的國民黨中央非常委員會，規定非經該委員會批準，國民黨政府一切政令均無效。8月1日，國民黨總裁辦公室在台北草山正式成立，下設軍事、外交、黨政、財政、秘書等組，蔣介石從而重建了個人領導體製，進一步加強了對國民黨黨政軍的直接控製，開始又從幕後走向前台。
走向前台之後，蔣介石著手在大陸上的最後掙紮，抓緊部署東南和西南地區的軍事，以圖指揮殘餘國民黨軍隊負隅頑抗。蔣介石擬定的計劃是：經營台灣，為最後的根據地，守住沿海島嶼，與台灣相呼應；控製川、滇、康，以西南為後方。為實現此計劃，廣州國民黨政府在7月18日設立東南軍政長官公署，以陳誠為長官，負責指揮東南沿海閩、浙、粵、台的軍事；仍以張群為西南軍政長官公署長官，指揮西南川、康、滇、黔的軍事。8月24日，蔣介石由台北經廣州到達重慶，親自實施其經營川滇、控製西南以圖東山再起的計劃。他到重慶後，即以國民黨中央非常委員會的名義處理軍政事務。8月27日，召見防守湘鄂邊區的宋希濂，聽取軍事彙報；下午接見胡宗南，研究穩定川局的辦法。29日，主持召開張群、胡宗南、劉文輝等人參加的西南軍事會議，聲稱必須固守西南，使其成為"複興"的根據地。
月1日，朱德總司令在中華人民共和國成立大典上命令人民解放軍迅速肅清國民黨一切殘餘部隊，解放一切尚未解放的國土。各路人民解放軍遵照命令迅速展開攻勢。10月7日，進攻華南的人民解放軍一部攻占韶關，粵北門戶被打開。10月12日，從南京遷來廣州的國民黨政府宣布遷都重慶。10月14日，人民解放軍即攻占廣州。與此同時，人民解放軍迅速擊敗福建方麵的國民黨軍湯恩伯、朱紹良等部，解放福州、漳州、廈門，蔣介石"固守福建"的計劃亦破產。
蔣介石自知"兩廣勢難保持，在華南丟掉後，在大陸上必須保有西南地區"，將來才能與台灣及沿海島嶼相配合，進行所謂"反攻"。因此企圖憑西南山川之險、天府之富及殘餘軍隊同人民解放軍"持久作戰"，從10月中旬起，蔣介石帶著其子蔣經國常川駐渝，親自處理西南軍務。他認為，人民解放軍最可能由陝西越秦嶺人川，因此決定"以隴南、陝南為決戰地帶"，以川陝邊為防禦重點，將胡宗南集團沿秦嶺、大巴山、武陵山部署，構成所謂"西南防線"。然而進軍大西南的人民解放軍，出其不意，采取大迂回的戰略，避開正麵之國民黨守軍，穿過湘黔邊境，接連解放貴陽、遵義，截斷國民黨軍後路。人民解放軍緊接著進攻川東、川南，國民黨守軍要麼起義，要麼被殲。11月29日，國民黨政府又自重慶逃往成都，次日，重慶宣布解放。
在重慶解放前後，國民黨政府代總統李宗仁同蔣介石的明爭暗鬥發展到分道揚鑣。11月3日，李宗仁以出外"巡視"為名離開重慶到南寧。蔣介石幾次電催李"力疾返渝"，均被李以"胃疾複發"為由拒絕。11月20日，李宗仁因不堪再當傀儡，從南寧飛往香港，隨之於12月5日"赴美就醫"，拒絕蔣介石要他以"副總統"身份赴美的要求，聲稱自己是合法的"代總統"，並宣布在美"遙領國是"。
月7日，蔣介石在成都召集張群、閻錫山晤談，初擬遷"國民政府"於西昌，但看到大勢已去，夜間決定遷往台北。12月9日，"國民政府"雲南省主席盧漢、西康省主席劉文輝、西南軍政長官公署副長官鄧錫侯、潘文華宣布起義，雲南、西康宣告和平解放。12月10日，盧漢打電報給在成都的劉文輝、鄧錫侯，勸他們扣押蔣介石，做"人民政府第一功臣"。電報為蔣係特務所偵悉，侍衛這時又發現蔣介石所住中央軍校附近出現了"可疑人物"，於是，蔣介石慌忙帶著蔣經國等人於當天下午2時乘飛機離開成都飛往台北。
蔣介石自1927年背叛國民革命、成立國民政府以後，曾任國民政府主席、行政院院長、軍事委員會委員長、國民黨中央政治委員會主席、國防最高委員會委員長、總統、國民黨總裁，統治中國長達22年。中華人民共和國的成立和蔣介石父子最後逃離大陸，標誌著這種統治的結束。