最初，在與彼得婚後長達9年的時間裏，葉卡特琳娜不僅沒有像伊莉莎白女皇所期待的那樣懷孕生子，而且還保持著童貞之身（這點讓人懷疑，畢竟她曾與其舅父纏綿過）。原來彼得患有性生理缺陷的毛病，隻是個名實不符的丈夫。據當時報道說：“大公不能傳種接代。在東方各民族中本來搞一次包皮切割手術就可以解決問題，而他卻認為無可救藥了。”彼得沒有勇氣去做手術，同時又為自己不能履行丈夫的職責和義務而感到恥辱。這種心理使他想盡辦法來奚落、責罵自己的妻子，並故意向她炫耀吹噓子虛烏有的、同其他女人的種種風流韻事，以求得心理的平衡。女皇卻隻知道訓斥葉卡特琳娜，責令她必須積極主動博得大公歡心，以便早日“造就帝國寄予殷切期望的繼承人和我們這個最高家族的後代”。
當急不可耐、盼望他們早日生子的女皇將他們軟禁在一個房間內，不準他們外出遊樂活動時，彼得寧願在床上擺弄他的木偶兵或馴小狗，玩孩子們的打仗遊戲，也不願去碰一碰他美麗嫵媚的妻子。葉卡特琳娜回憶道：“我清楚地看出，如果我和他分離，他是不會惋惜的。鑒於他對我的態度，我對他幾乎漠不關心，但我對俄國皇位卻不是漠不關心的。”為了皇位，她一方麵不得不委曲求全，忍受女皇無端的責罵和丈夫的冷遇，力圖維持實際早已名存實亡的婚姻關係；另一方麵，她的內心常常感到難以排遣的孤獨無助、寂寞淒涼。為擺脫內心的痛苦，她開始如饑似渴地讀書，希望從中尋求精神的慰藉和吸收有用的教益。
但是，葉卡特琳娜畢竟是一個充滿青春活力、具有七情六欲、內心世界非常豐富的嬌豔女人，她同樣渴慕得到男性的愛撫和讚美，向往卿卿我我、耳鬢廝磨的熱烈情愛。既然丈夫不能滿足自己，她就隻能像中國文人所說的去“偷香竊玉”、“沾花惹草”、“紅杏出牆”了。她僅僅是由於受到女皇的嚴格監視而缺乏機會。再說，當時的俄國宮廷充滿了奸詐、荒淫，伊莉莎白女皇本人就是頭等蕩婦。
終於，在大公宮廷的內侍謝爾蓋·薩爾蒂柯夫大膽、不懈的追求下，她的一顆芳心被深深打動，成了愛情的俘虜。（此前她還愛過一個叫紮哈爾·切爾內紹夫的伯爵，但事未成雙。）不久葉卡特琳娜便懷了孕。她的情夫為掩人耳目，經女皇同意後，在一次晚宴上將彼得灌得酩酊大醉，請醫生給他施行了包皮切割手術，恢複了他行使夫妻之道的能力，並專門差人將她的“貞潔證明”封在匣子裏呈給女皇查驗。
而伊莉莎白女皇在了解到彼得在傳宗接代方麵難以有所作為後（美國著名影星傑塔瓊斯主演的《葉卡特琳娜二世》中，還有一個她過問彼得是否能夠勃起的情節），便暗地裏鼓勵和縱容葉卡特琳娜“考慮到國家的利益”尋找情人。當她得知葉卡特琳娜懷孕的消息後，不由心花怒放，並說“如果他真是私生子，那也不是我們家族中的頭一個”。兩次流產之後，1754年葉卡特琳娜終於產下一子，他就是未來的沙皇保羅一世。事已至此，彼得明知保羅並非己出，卻也隻得啞巴吃黃連，承認了與他的父子關係。而女皇則獎勵了葉卡特琳娜10萬盧布。
葉卡特琳娜完成了為大公傳宗接代的職責後，地位不僅沒有加強，反而岌岌可危。丈夫日益與她疏遠，整日在外尋花問柳，飲酒作樂。他還真心愛上了一位叫沃倫佐娃的粗俗宮女，並打算將來與她結婚；因為與她在一起，大公不會有自慚形穢之感。此外，女皇不僅將保羅從葉卡特琳娜身邊奪去撫養，還把她的情夫謝爾蓋打發到國外任職。
很快一場災禍發生了，它差點毀了葉卡特琳娜的前途。1757年，與法國、奧地利結盟反對英國、普魯士的俄國向普魯士發動了進攻，但元帥阿普拉西初戰告捷後卻突然下令退卻。憤怒的女皇將他軟禁起來，並追查是否受人指使才敢如此大逆不道。結果女皇發現了葉卡特琳娜寫給元帥的幾封問候信，於是懷疑他的所作所為完全出於她的授意，便對她進行了一次審訊式的公開對質。
葉卡特琳娜施展自己的全部才智，用眼淚、懇求、情感和無懈可擊的辯解，終於打消了女皇的懷疑，重新贏得她的信任，避免遭受被驅逐出國或更重的懲罰。從此，她韜光養晦，輕易不涉獵政治問題，但暗中卻在悄悄培植自己的勢力，把那些不滿彼得的人團結在自己周圍。當然多是利用女人身體的資本，而他們便都成了她的情夫。如近衛軍軍官格利高裏·奧爾洛夫，他是她第二個兒子阿曆克賽的生父；還有名將波將金，他因“波將金村”（指為粉飾太平而人工製造的布景式繁華景象）的典故而為世人所熟知。
與政治上的暫時失意相比，葉卡特琳娜在情場上卻收獲甚豐。初嚐禁果的甜蜜使她感到：“如果沒有愛情，哪怕一小時我也受不了。”她很快又與小自己兩歲的波蘭貴族斯塔尼斯勞斯·奧古斯特·波尼亞托夫斯基雙雙墜人愛河（她後來還讓他成了波蘭國王），不久又為彼得增添了一位令他感到難堪的女兒（可惜很快夭折了）。仿佛為了補償她9年的損失，葉卡特琳娜開始放縱情欲，變得玩世不恭、寡廉鮮恥。
葉卡特琳娜的“口紅癖”也是這個時候形成的。原來，她在度過漫長的獨居時光後，容色已沒有年輕時那樣光彩奪目，每天需要把大量時間用在化妝上。而她也意識到，口紅的運用對自己的魅力影響甚大。因為她知道，愛情（其實是自己的身體）可以成為通向政治成功之路的一個很有用的階梯，於是繼續試圖引誘每一個她需要拉攏的男人。
為迎合不同男人的審美口味，同時顯示出自己高貴而神秘的氣質，葉卡特琳娜總是不停地變換妝法，試圖把自己打扮成一個遊刃有餘的“千麵皇後”。俄國曆史學家阿斯漢諾克說：“葉卡特琳娜二世的口紅愛好從來不曾間斷，甚至引起了沙皇陛下的不滿。可是誰也沒法阻止她這種狂熱的愛好。”
伊莉莎白女皇過世後，彼得三世即位。他的倒行逆施引來了全國一片反感。相反，葉卡特琳娜皇後以行動證明自己維護俄國人的利益，贏得了人們的一致好評。與此同時，彼得也正與情婦沃倫佐娃及其家族策劃，要早日除掉被他視為眼中釘的妻子，以便正式立情婦為皇後。他差點下令要將葉卡特琳娜投入舒呂塞爾堡要塞幽閉起來。當時法國駐俄代辦貝朗熱看到：“以彼得三世的凶殘乖戾，很可能會下手殺妻。”
1762年6月27日，葉卡特琳娜的一個同謀（自然也是情夫）帕塞克上尉因酒後失言被捕。而沙皇在出使丹麥前，卻傳旨將於6月29日回彼得霍夫行宮慶賀他的命名日，要皇後在那兒迎接。其中是否隱藏不可告人的陰謀，令人難以預測。
在這千鈞一發之機，葉卡特琳娜在情夫格利高裏和幾個兄弟及一批近衛軍軍官的策劃下，控製了幾支近衛軍團。6月28日晨，她被情夫派人接回首都聖彼得堡，在一所近衛軍兵營裏宣布她為全俄羅斯唯一的、絕對的女皇。怯弱的彼得被迫在妻子口授的一份遜位書上簽了名，宣布“朕將永生永世放棄統治俄羅斯帝國”。政變僅一周後，他便在囚禁他的羅普霞別墅裏一次醉酒鬥毆中，死於女皇情夫的弟弟阿·奧爾洛夫手下，結束了短暫的一生。
從一位德國小公主到地地道道的俄國女沙皇，葉卡特琳娜終於實現了自己夢寐以求的願望，開始了她長達34年的專製統治生涯。