貴由是一個有著他祖父成吉思汗有仇必報的性格，卻沒有他祖父那樣的政治頭腦與軍事才能的人。他即位之初，大權仍操在乃馬真後手中，數月後乃馬真後死去了，他才真正握有實權。他掌權後，首先做的就是處死了法蒂瑪和奧都剌合蠻，這些是在他繼承汗位前反對他的人。從表麵上看，他也做了一些積極的政治舉動，如將鎮海、牙老瓦赤官複原職，使耶律楚材之子耶律鑄承襲父職，下令收了乃馬真後及諸王濫發的牌印，禁止無限製搜刮等。但在他心中的第一大事是消滅拔都，而對窩闊台統治後期混亂的政治情況並沒有采取有效的措施。他以上的那些舉措基本上都隻能在指令中落實，並沒有被真正地貫徹執行，帝國政事在繼續惡化中。
1247年，貴由下了一個特別的命令。他派野裏知吉帶為征西軍統帥，命諸王於各所屬軍隊中撥發十分之二從征，並授予野裏知吉帶統轄阿姆河以西各地區和所駐蒙古鎮戍軍的全權，他人不得幹預。很明顯，這一舉動是指向拔都的，因為這一時期拔都的勢力已擴展到高加索地區，而貴由卻特別指明這個地區應歸野裏知吉帶管轄，其用意可見。
1248年初，自作聰明的貴由更撒了個隻能騙他自己的蹩腳謊言。他假稱要到葉迷立養病，隨即率領護衛軍西行。哪有養病還要長途跋涉，從蒙古草原騎著馬跑到中亞的呢？隻要動動腦子的人都能看出，他的真實目的是要去對付拔都。
拖雷的兒子蒙哥和拔都的關係很好。他的母親唆魯禾帖尼很快就把這個消息通知給了拔都。拔都得到消息，立即起兵迎戰。可是就在這一年的三月，當貴由經過今新疆烏倫古河上遊河曲的時候，突然死了。對於這位短命大汗的暴斃有兩種說法，一種認為他是被拔都派來的奸細毒死的；另一種說法則有些荒誕，說他是在酒後與拔都的弟弟昔班鬥毆中被對方打死的。就算昔班再討厭貴由也不可能把身為大汗的他打死吧？再說，在大戰來臨前夕，貴由會糊塗到去與拔都的弟弟喝酒嗎？這些就不去研究了，總之貴由死了，這是事實，汗位又空出來了。
貴由死後不久，在拔都與拖雷係的操控下，拖雷的長子蒙哥坐上了大汗的位置。從此，大蒙古國汗位由窩闊台係轉移到拖雷係。而在這場汗位爭奪中，窩闊台係被徹底擊敗了，他們的封國被奪取、瓜分，從此以後再不立藩主、軍隊，除與拖雷家親善的闊端諸子以外，全被奪走並分配了。
蒙哥在清除貴由朝異己諸臣的同時，開始對窩闊台統治末期政治的混亂進行大刀闊斧的改革。他首先從中央和地方統治機構入手。用原藩邸斷事官長忙哥撒兒為全國大斷事官，並設置了掌管和林宮闕、帑藏、斡脫、祭祀、醫巫、卜筮、驛傳等各部門的官員。隨後在中原漢地和西域等地區設置官吏，下設漢文、波斯文、畏兀兒文、藏文、西夏文等各種文字的書記，對地方的賦稅征收和官職授予進行管理。
蒙古本土以外各地，仍劃分為中原漢地、畏兀兒地至河中地區和西波斯諸州三大區域，設置行政機構進行管理。將前朝及諸王濫發的牌印、詔旨、宣命一律收回，以後在未經請示朝廷的情況下，不得頒發涉及各地方事務的令旨，不得擅招民戶。同時限製諸王、使臣馳驛的馬匹數量。然而，由於所任用的官吏多是原來的貪贓之徒，結果新政未見成效，弄得“舊弊未去，新弊複生，其為煩擾，又益劇甚”。
不過在蒙哥統治時期，軍事上的擴張還是卓有成效的。
最先是對吐蕃的征服。早在1240年，分封到涼州的闊端就遣部將朵兒達率軍進入烏思藏，但不久就退回了。1244年，闊端再派朵兒達入藏召請在吐蕃最有影響的宗教首領之一薩斯迦派座主薩斯迦班智達（簡稱薩班）。薩班接到召令後，帶侄子八思巴和恰那朵兒隻一同來到涼州。1247年，薩班與闊端議定了西藏歸附蒙古的條款。1252年，朵兒伯台率領蒙古軍隊奉旨進軍西藏，完成了對吐蕃的征服。至此，一直處於分裂割據狀態達四個世紀之久的西藏地區並入蒙古版圖。
在1251年的忽裏台大會上，蒙哥決定了他的兩大遠征計劃，一是西征，一是南進。對於這次由旭烈兀指揮的西征，後文單作表述。南進的戰鬥由蒙哥和他的弟弟忽必烈親自指揮。蒙宋戰爭開始後，蒙古軍對宋的戰鬥一直沒有什麼進展。
忽必烈深知南宋防守嚴密，一時無法正麵進攻，於是奏請蒙哥，先取大理，然後從側後包抄南宋。得到同意後，1252年秋，忽必烈率領蒙、漢諸軍，以大將兀良合台總督軍事。1253年，蒙古對大理的戰爭開始，到這一年的冬天，蒙軍已經攻到了大理城下。大理國王段興智與權臣高祥殺死了蒙古諭降使者，出城與蒙軍大戰，戰敗棄城而逃。1254年，段興智被蒙將兀良合台在昆澤俘虜。到1255年，大理國五城、八府、四郡之地相繼被蒙古征服。